[发明专利]用于纯化可吸收聚酯的方法和设备

说明书

本发明涉及一种纯化可吸收聚酯(resorbable polyesters)的方法，将该聚 合物溶于第一溶剂，且随后将该聚合物溶液与第二溶剂于湍流剪切场 (turbulent shear field)中在高剪切力作用下紧密接触，所述第一溶剂为“良” 溶剂(genuine solvent)，且所述第二溶剂对于该可吸收聚酯为不良溶剂 (non-solvent)并且其与第一溶剂可无限混溶。

此外，本发明也涉及利用该方法纯化的可吸收聚酯及其用途。

本发明进一步涉及用于纯化可吸收聚酯的纯化设备，其包括作为主要 部件的溶解容器，在该溶解容器中聚合物溶于第一溶剂；用于将湿聚合物 块从聚合物悬浮液中分离的分离设备；以及用于干燥该聚合物块的干燥器。

本发明的可吸收聚酯是指基于下列的均聚物或共聚物：丙交酯(lactide) (L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、内消旋-丙交酯)、乙交酯、ε-己内酯、 二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯(trimethylene carbonate)、δ-戊内酯、γ-丁内 酯，以及类似的可聚合的杂环。该聚合物可由一种或其它多种不同的单体 模块或或任选在聚合物链中含有其它的模块(例如乙二醇单元)组成。

根据本发明，优选的为D，L-丙交酯的均聚物、不同组成的D，L-丙交酯 和乙交酯的共聚物，以及上述聚酯单元与聚乙二醇的嵌段共聚物。

可吸收聚酯为广泛用于生产可吸收、外科植入体的原料以及也可作为 在非肠道释放系统的制剂的药物助剂的原料。例如，聚(丙交酯)和其它可吸 收聚酯用于骨折固定的外科植入体、用于受控组织再生的网和膜，用于皮 下或肌内注射的微囊剂与植入体，特别用于有效成份的控制释放。在植入 或注射至身体后，可吸收聚合物在缓慢水解反应中分解为寡聚物。水解终 产物如乳酸或乙醇酸被代谢为二氧化碳和水。

可吸收聚酯的合成在本领域中是已知的。它们可通过缩聚反应从羟基 羧酸如乳酸和/或乙醇酸而制备。另一频繁采用的合成途径为相应杂环的开 环聚合反应。

无论何种合成途径，即使最优化相应的合成工艺，粗制聚合物总是含 有一定量的未转化的单体，且该含量通常无法降低至低于1-3％的值。这是 因为开环聚合反应为平衡反应，并且甚至在缩聚反应期间线性聚酯与相应 的羟基羧酸平衡存在。

在聚合物中存在单体是很严重的问题，原因如下：

a)因为就水解分解反应而言，环状单体比线性聚酯更不稳定，它们在湿 气进入时比聚酯更快速地分解。水解分解反应产生酸等价物，该酸等价物 又催化聚酯的水解分解反应。因此，植入含有单体的聚酯会导致该物质在 体内大幅加速分解。

b)基于同样的理由，含有单体的聚酯和植入体或由此所制备的药物制剂 的储存稳定性显著地受到损害。

c)在热塑加工期间，如果存在残余量的单体，则可吸收聚酯的稳定性也 受到损害。

d)未纯化聚酯的包囊行为与经纯化聚酯的包囊行为不同，释放行为与分 解行为也不相同。与经纯化的聚合物相比，较大量的游离酸使得封入胶囊 的有效成份(如肽)受到损害或破坏。

e)在合成反应期间，粗制聚合物的残余单体量通常难以控制。残余单体 含量的变化亦自然而然地导致每批之间在分解速度、储存稳定性以及加工 稳定性上的不可容忍的变化，因而若无随后的纯化步骤以减少残余单体的 量，则无法获得可具重现品质的物质。

从可吸收聚酯分离残余单体的纯化方法也是本领域中已知的。

可使用萃取法将单体从部分结晶聚酯中移除。溶解该单体但不溶解该 聚合物的溶剂适于此目的。适宜的实例包括有机溶剂如正己烷、环己烷、 甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯。EP 0456246公开了例如利用二氧化碳作为 溶剂的可吸收聚酯的萃取法。