[发明专利]去铁硫辛聚醚类似物

说明书

政府支持：

本发明完全或部分地得到国立卫生研究所(the National Institute of Health，NIH)的国立糖尿病和消化系统与肾病咨询委员会(the National Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Advisory Council，NIDDK) 的支持，授予号DK49108。美国政府在本发明中具有确定的权利。

相关申请

本申请要求2007年3月15日提交的临时申请号60/966,539的优 先权。所述临时申请的全部内容和公开以及其中引用的每个专利、专 利申请、参考文献、文本、手稿、论文或其它材料的全部内容和公开 都被并入本文作为参考。

发明背景

人类已经进化出高效的铁管理系统，其中我们每天仅吸收和排泄 约1mg的该金属；但是没有用于排泄过量铁的机制[Brittenham，G.M. Disorders of Iron Metabolism：Iron Deficiency and Overload.(铁代谢紊 乱：铁缺乏和过载)Hematology：Basic Principles and Practice，《血液 学：基本原理和实践》第三版，Hoffman，R.、Benz，E.J.、Shattil，S.J.、 Furie，B.、Cohen，H.J.等人编著；Churchill Livingstone：New York，2000， 第397-428页]。无论是来源于输血的血红细胞[Olivieri，N.F.和 Brittenham，G.M.Iron-chelating Therapy and the Treatment of Thalassemia.(铁螯合疗法和治疗地中海贫血)Blood 1997，89，739-761； Vichinsky，E.P.Current Issues with Blood Transfusions in Sickle Cell Disease.(当前对镰刀状细胞病中输血的争议)Semin.Hematol. 2001，38，14-22；Kersten，M.J.、Lange，R.、Smeets，M.E.、Vreugdenhil， G.、Roozendaal，K.J.、Lameijer，W.和Goudsmit，R.Long-Term Treatment of Transfusional Iron Overload with the Oral Iron Chelator Deferiprone(L1)：A Dutch Multicenter Trial.(长期口服铁螯合剂去铁酮 (L1)治疗输血型铁过载)Ann.Hematol.1996，73，247-252]或源于膳食 铁的吸收增加[Conrad，M.E.、Umbreit，J.N.、Moore，E.G.Iron Absorption and Transport.(铁吸收和转运)Am.J.Med.Sci. 1999，318，213-229；Lieu，P.T.、Heiskala，M.、Peterson，P.A；Yang，Y.The Roles of Iron in Health and Disease(铁在健康和疾病状态下的作用)， MoI.Aspects Med.2001，22，1-87]，未经有效的处理，身体的铁逐渐增 加，沉积在肝脏、心脏、胰腺、和其它地方。铁蓄积最终产生(i)肝脏 疾病，其可以进展为肝硬化[Angelucci，E.、Brittenham，G.M.、McLaren， C.E.、Ripalti，M.、Baronciani，D.、Giardini，C、Galimberti，M.、Polchi， P.、Lucarelli，G.Hepatic Iron Concentration and Total Body Iron Stores in Thalassemia Major.(重型地中海贫血中的肝脏铁浓度和身体总铁储存) N.Engl.J.Med.2000，343，327-331；Bonkovsky，H.L.、Lambrecht，R.W. Iron-Induced Liver Injury.(铁引起的肝损害)Clin.Liver Dis.2000，4， 409429，vi-vii；Pietrangelo，A Mechanism of Iron Toxicity.(铁毒性机理) Adv.Exp.Med.Biol.2002，509，19-43]；ii)糖尿病，其与铁引起的胰腺 β细胞分泌减少以及与肝脏的胰岛素抗性增加都有关[Cario，H.、HoIl， R.W.、Debatin，K.M.、Kohne，E.Insulin Sensitivity and p-Cell Secretion in Thalassaemia Major with Secondary Haemochromatosis：Assessment by Oral Glucose Tolerance Test.(伴继发性血色沉着病的重型地中海贫血中 胰岛素敏感性和p-细胞分泌)Eur.J.Pediatr.2003，162，139-146； Wojcik，J.P.、Speechley，M.R.、Kertesz，A E.、Chakrabarti，S.、Adams， P.C.Natural History of C282Y Homozygotes for Hemochromatosis. (C282Y纯合体对血色沉着病的自然史)Can.J.Gastroenterol.2002， 16，297-302]、和(iii)心脏病，其仍是重型地中海贫血和相关形式的输血 型铁过载中死亡的主要原因[Brittenham，G.M.Disorders of Iron Metabolism：Iron Deficiency and Overload.((铁代谢紊乱：铁缺乏和过 载))In Hematology：Basic Principles and Practice《血液学：基本原理 和实践》，第三版，Hoffman，R.、Benz，E.J.、Shattil，S.J.、Furie，B.、 Cohen，H.J.等人编著；Churchill Livingstone：New York，2000；pp 397-428；Brittenham，G.M.、Griffith，P.M.、Nienhuis，A W.、McLaren， C.E.、Young，N.S.、Tucker，E.E.、Allen，C.J.、Farrell，D.E.、Harris，J. W.Efficacy of Deferoxamine in Preventing Complications of Iron Overload in Patients with Thalassemia Major.(去铁胺在重型地中海贫血 患者中预防铁过载并发症的疗效)N.Engl.J.Med.1994，331，567-573； Zurlo，M.G.、De Stefano，P.、Borgna-Pignatti，C、Di Palma，A.、Piga，A.、 Melevendi，C、Di Gregorio，F.、Burattini，M.G.、Terzoli，S.Survival and Causes of Death in Thalassaemia Major(重型地中海贫血的存活率和死 亡原因).Lancet 1989，2，27-30]。