[发明专利]TIMP-1作为结肠直肠癌标志的用途

说明书

本发明涉及结肠直肠癌诊断。其公开了蛋白TIMP-1(＝组织金属蛋 白酶抑制剂1)作为标志分子在结肠直肠癌诊断中的用途。此外，本发 明特别涉及从来源于个体的粪便样本中诊断结肠直肠癌的方法，即通 过测定所述样本中的TIMP-1来进行。对TIMP-1的测定，例如可用 于结肠直肠癌的早期检测或诊断。

虽然在癌症的检测和治疗方面取得进展，但癌症仍然是主要的公 众健康难题。在各种类型的癌症中，结肠直肠癌(＝CRC)是西方世界 最常见的癌症之一。

能在越早期检出/确诊癌症，总存活率就越高。对于CRC而言尤 其如此。肿瘤晚期的预后差。三分之一以上的患者在确诊后5年内死 于进行性疾病，相当于5年存活率为约40％。目前的治疗只能治愈一 小部分患者，并且明显对那些在疾病早期被确诊的患者最有效果。

鉴于CRC成为公众健康难题，有必要开发出更有效的结肠直肠 癌筛查方法和预防措施。

目前有效用于结肠直肠癌的最早期检测方法包括采用测试便血 或内视镜法。然而，在能检出便血之前，通常必然已存在大小显著的 肿瘤。对于从粪便样本中检测CRC，目前最常用的检验法是基于愈创 木脂的大便潜血测试。

近年来，有大量的所谓结肠特异性基因甚至所谓结肠直肠癌特异 性基因被报道。绝大多数的相应研究论文或专利申请是基于分析结肠 (癌症)组织分别相对不同的组织或邻近正常组织的RNA表达图式而 获得的数据。这些方法可概括为mRNA差别显示技术。

作为从mRNA展示技术获得数据的实例，WO 01/96390应被提及 和讨论。该申请描述并要求保护超过200种分离的多核苷酸和与其相 应的多肽，以及它们在CRC检测中的用途。然而，mRNA水平的差 异并不能反映相应的蛋白质水平，这是一般常识。由稀有mRNA编码 的蛋白质可以非常大的数量存在，而由高丰度mRNA编码的蛋白质也 许却难以被检测出甚至完全不能找到。mRNA水平和蛋白质水平之间 相关性的此类缺乏是由诸如mRNA稳定性、翻译效率及蛋白质稳定性 等原因所造成。

近来还有方法调查在不同组织间或在健康组织和患病组织之间 的蛋白质模式差异，以确定可用于CRC诊断的候选标志分子。 Bruenagel等(Bruenagel，G.等，Cancer Research 62(2002)2437-2442)已 确定了7种核基质蛋白，这些蛋白质在CRC组织中似乎比在邻近正 常组织中更丰富。没有来自取自个体的液体和粪便样本的数据的报 道。

WO 02/078636报道了通过表面增强激光解吸和电离(SELDI)发现 的约9个与结肠直肠癌相关的点。与取自健康者对照的血清相比，这 些点更频繁地出现在取自CRC患者的血清中。然而，包含于该点中 的一种或多种分子的特征(例如它(它们)的序列)还是还未知。

尽管在CPC领域有大量和日益增加的候选蛋白标志名单，但迄今 仍不清楚这些分子的临床/诊断效用。为了具备临床效用，作为单个标 志的新诊断标志应至少与本领域已知的最好单个标志一样好。或者， 如果单独使用或分别与一种或多种其它标志联合使用，则新标志应导 致诊断灵敏度和/或特异性中的任一项的提高。测试的诊断灵敏度和/ 或特异性往往由其接受者工作特性来评估，这将在下文进行详细叙 述。