[发明专利]用于治疗流感的组合物和试剂盒

说明书

发明背景

本发明的领域是抗病毒组合以及它们用于治疗或预防患者中的流感的应用。

目前有4种由FDA核准的抗病毒药物用于治疗急性、非并发性的(uncomplicated)流感。M2抑制剂盐酸金刚烷胺和金刚乙胺被核准用于治疗和预防A型流感。金刚烷胺和金刚乙胺二者以100mg片剂和50mg/ml糖浆提供用于口服施用。对于两种药物，通常的成年人剂量是200mg，以每天两次分开的剂量(BID)。在年龄为1-9岁的患者中，金刚烷胺的儿科剂量是4.4-8.8mg/kg/天，不超过150mg/天；对于金刚乙胺，剂量是5mg/kg，每天施用一次(QD)，不超过150mg/天。

神经氨酸酶抑制剂扎那米韦和磷酸奥塞米韦核准用于治疗和预防A型和B型流感。提供扎那米韦用于口腔吸入，仅与吸入装置一起使用。推荐的用于流感预防和治疗的扎那米韦的剂量分别是10mg/天QD和20mg/天BID。磷酸奥塞米韦磷酸可作为包含75mg奥塞米韦的用于口服应用的胶囊获得，并且作为用于口服混悬液的粉剂获得，其在按指示用水构建时包含12mg/ml奥塞米韦。对于超过13岁的患者，推荐的用于流感预防和治疗的奥塞米韦剂量分别是75mg/天QD和150mg BID。

已经提议了多种抗病毒药物组合用于治疗流感。美国专利号5,866,601公开了将神经氨酸酶抑制剂组合物和抗病毒药(诸如金刚烷胺，金刚乙胺和利巴韦林)组合。已经报道了关于各种药物二重组合抗流感效果的体外和体内动物模型研究(参见，例如，包括利巴韦林与金刚烷胺(Wilson等，Antimicrob Agents Chemother(抗微生物药剂化学治疗)(1980)17：642-648；Hayden等，Antimicrob Agents Chemother(抗微生物药剂化学治疗)(1980)18：536-41；和Burlington等，J.Antimicrob Chemother(抗微生物药化学治疗杂志)(1983)11：7-14)，金刚乙胺(Hayden等，同前所述；Galegov等，Experientia(1977)33：905-906；和Madren等，Antivir ChemChemother(抗病毒化学和化学治疗)(1995)6：109-113)，peramavir(Smee等，Chemotherapy(化学治疗)(2002)48：88-93)，和奥塞米韦(Smee等，Antiviral Chem Chemother(抗病毒化学和化学治疗)(2006)17：185-92)组合；以及奥塞米韦与金刚烷胺(Ilyushina等，Antiviral Res.(抗病毒研究)(2006)70：121-31)和金刚乙胺(Govorkova等，Antimicrob AgentsChemother(抗微生物药剂化学治疗)(2004)48：4855-4863；Galabov等，Antivir Chem Chemother(抗病毒化学和化学治疗)(2006)17：251-8；和Leneva等，Antiviral Res(抗病毒研究)(2000)48：101-15)的组合。这些论文中的一些报道利巴韦林和金刚烷胺的组合，与用单一所述药物治疗相比，具有对抗流感病毒的协同作用的附加作用(参见，例如，Wilson等，同前所述；Hayden等，同前所述；和Burlington等，同前所述)。在这些研究中的一些中，据报道，与单一治疗法治疗相比，组合治疗具有不利的结果。例如，据报道，奥塞米韦和金刚乙胺每种药物以低浓度组合导致针对A型流感病毒的拮抗相互作用(Govorkova等，同前所述)。Smee等(2006)报道用奥塞米韦加利巴韦林的组合治疗A型流感病毒-感染的小鼠不比单独使用利巴韦林更好，且当所述治疗在感染后3-4天起始时，用所述组合治疗的组比仅用利巴韦林治疗的动物具有更少的存活者。