[发明专利]手性纯化的取代的苯并噻唑二胺的合成

说明书

B.相关申请的交叉引用

本申请要求于2007年3月14日提交，题为“合成与纯化方法及S(-)普拉克索(Methods of Synthesizing and Purifying and S(-)Pramipexole)”的美国临时申请号60/894,829和于2007年3月14日提交，题为“对映异构纯化手性化合物的方法(MethodsofEnantiomerically Purifying Chiral Compounds)”的美国临时申请号60/894,814的优先权和权益，所述临时申请的全部内容通过引用被整体并入本文。

C.政府利益：不适用

D.联合研究协议的参与者：不适用

E.通过引用在光盘上递交的材料并入：不适用

F.背景

1.发明领域：不适用

2.相关领域的描述：

化合物2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑是合成的氨基苯并噻唑衍生物(其(6S)对映异构体通常被称为普拉克索并以的名字商业可得)，是强力多巴胺激动剂，并由此模仿神经递质多巴胺的功效。普拉克索也已显示具有神经保护和多巴胺能活性两者，推测地通过抑制脂质过氧化、使线粒体代谢正常化和/或使氧原子团解毒。因此，普拉克索可具有作为细胞死亡级联反应和在神经退行性疾病中观察到的细胞生存能力丧失的抑制剂的用途，并显示仅需且被患者耐受的小的一日剂量，针对治疗帕金森氏症、丛集性头疼、不宁腿综合症和躁郁症，激活多巴胺受体。另外，氧化应激可由氧和其他自由基的增加引起，并已被与致命的神经退行性紊乱肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)相关联。ALS是涉及皮层、脑干和脊髓的运动神经元的进行性神经退行性紊乱。全部ALS患者的约10％是家族性病例，其中20％在超氧化物歧化酶1(SOD-1)基因上有突变。所述SOD-1酶可在家族性肌萎缩性侧索硬化症(FALS)的发病和发展中起关键作用。最近的研究还将与ALS相关的过早神经元死亡和突变的线粒体基因联系起来，所述突变的线粒体基因导致在线粒体中能量产生路径的功能异常。

普拉克索的两种对映异构体的神经保护剂活性具有期望在约10mg/天到约1,500mg/天的范围内的典型的治疗剂量。然而，普拉克索在多巴胺受体的D2族上的激动作用仅需要在0.5和5.0mg/天之间的范围的治疗剂量，并且甚至这些相对地低剂量的不良副作用也已被报道。举例来说，Boehringer Ingelheim对的产品插页设定针对人类的最大耐受剂量在4.5mg/天，且低至1.5mg的普拉克索的剂量已显示在人类中引起嗜睡。普拉克索在口服给药后的单次剂量毒性已在啮齿类、犬类、猴类和人类中被研究。啮齿类中，在70-105mg/kg及以上的剂量，相当于7-12mg/kg/或针对70kg(～150lb)的个体约500-850mg的人类剂量发生死亡。犬类中，在0.0007mg/kg及以上的剂量发生呕吐，而猴类则在3.5mg/kg表现主要的兴奋。人类受试者中，大于0.20mg的初始单次剂量的普拉克索是不耐受的。所有物种均显示与对相关于多巴胺能激动作用的普拉克索的过大的药效动力学响应相关的毒性体征。