[发明专利]治疗神经变性疾病的杂芳基酰胺取代的嘧啶酮衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及用作药物的活性组分的化合物，该药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性所引起的神经变性疾病。 

背景技术

GSK3β(糖原合酶激酶3β)是脯氨酸引导的丝氨酸，在代谢、分化和存活的控制中起重要作用的苏氨酸激酶。最初将其确定为能够磷酸化、并由此可抑制糖原合酶的酶。后来，人们认识到GSK3β与tau蛋白激酶1(TPK1)(可在表位将tau蛋白磷酸化的酶，还发现该表位在阿尔茨海默氏病和一些Tau蛋白病变中被过磷酸化)相同。 

有趣的是，GSK3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化可导致其激酶活性的丧失，并且已经认为这种抑制可以介导神经营养因子的一些影响。此外，由于GSK3β将β-连环蛋白(参与细胞存活的一种蛋白)磷酸化，可导致其通过泛素依赖性蛋白酶体路径而降解。 

由此，似乎抑制GSK3β活性可以引起神经营养的活性。实际上，有证据说明，锂(GSK3β的无竞争性抑制剂)可以在一些模型中增加神经突的形成，并且通过诱导存活因子例如Bcl-2和抑制促凋亡因子例如p53和Bax的表达，还可以增加神经元的存活。 

最近的研究表明，β-淀粉状蛋白可提高GSK3β活性和tau蛋白质磷酸化。此外，通过氯化锂和GSK3β反义mRNA，可以阻滞β-淀粉状蛋白的这种过磷酸化以及毒害神经的效果。这些观察结果强有力地揭示了GSK3可能是阿尔茨海默氏病的两种主要病理过程：异常APP(淀粉状蛋白前体蛋白)过程和tau蛋白过磷酸化过程之间的连接基。 

尽管tau过磷酸化过程可导致神经元细胞骨架的不稳定作用，但异常GSK3β活性的病理性结果很可能不仅仅是由于tau蛋白的病理性磷酸化，因为如上所述，这种激酶的过度活性可以通过调节凋亡和抗凋亡因子的表达而影响存活。 

此外，已经表明，β-淀粉状蛋白引起的GSK3β活性的提高，可以导致磷酸化，并因此抑制丙酮酸脱氢酶，其在能量产生和乙酰胆碱合成中 是关键的酶。 

所有这些实验观察合起来表明，GSK3β可以在治疗神经病理后遗症和与阿尔茨海默氏病有关的认知与注意力欠缺、以及其它急性和慢性神经变性疾病及其它GSK3β失调的病变方面得到应用(Nature reviews Vol.3，June 2004，p.479-487；Trends in Pharmacological Sciences Vol.25No.9，Sept.2004，p.471-480；Journal of neurochemistry 2004，89，1313-1317；Medicinal Research Reviews，Vol.22，No.4，373-384，2002)。 

神经变性疾病包括(非限制性方式)：帕金森氏症，Tau病变(例如额颞叶痴呆症，皮质基底核退化症，皮克氏病，进行性核上性麻痹)，威尔逊氏病，亨丁顿舞蹈症(The Journal of biological chemistry Vol.277，No.37，Issue of September 13，pp.33791-33798，2002)，朊病毒疾病(Biochem.J.372，p.129-136，2003)及其它痴呆，包括血管性痴呆；急性中风及其它外伤性损伤；脑血管意外(例如年龄相关的黄斑变性)；脑和脊髓创伤；肌萎缩性侧索硬化(European Journal of Neuroscience，Vol.22，pp.301-309，2005)周围性神经病；视网膜病和青光眼。最近的研究还表明，抑制GSK3β可导致胚胎干细胞(ESC)的神经元分化，并且支持人和小鼠ESCs的更新和它们的多能性保持。这说明GSK3β的抑制剂可以应用于再生性药物(Nature Medicine 10，p.55-63，2004)。 

GSK3β的抑制剂还可以在治疗其它神经系统病症例如双相性精神障碍(躁狂抑郁疾病)方面得到应用。例如，锂已经作为心情稳定剂使用了50多年，并且用于双相性精神障碍的初级治疗。以锂是GSK3β的引导抑制剂的剂量(1-2mM)观察锂的治疗作用。尽管锂的作用机理不是很清楚，但GSK3β的抑制剂可用于模拟锂的心情稳定效果。Akt-GSK3β信号的改变也和精神分裂症的发病原理有关。