[发明专利]包含四环素类的抗炎组合物及其用途

说明书

发明背景

[0001]本申请与2007年3月23日提交的美国临时专利申请 60/896,564有关并要求其优先权，所述申请被并入本文作为参考。

[0002]炎症是对损伤、毒素、瘤形成或微生物侵入的局部化响应， 其特征在于包括发红、发热、肿胀和疼痛在内的症状。炎症包括细胞、 渗出和分子组分。细胞组分涉及从血管运动到发炎的组织中的白细胞。 渗出组分涉及包含蛋白质例如纤维蛋白、细胞因子和抗体的流体的移 动。分子组分包括多个系列的分子，包括细胞因子、前列腺素、一氧 化氮、免疫球蛋白、和细胞粘着分子。分子水平的炎症症状包括：1) 细胞组分和代谢物的变化，包括离子通道、细胞因子、趋化因子、受 体、细胞粘着分子、固有的结合分子、转录因子、和包括一氧化氮在 内的信号转导分子；和2)循环中炎症性标记物的水平升高，包括：白 细胞、红细胞沉降率、C反应蛋白、类风湿因子、免疫球蛋白E、和包 括肿瘤坏死因子α和白细胞介素6在内的细胞因子。

[0003]过度的炎症或长的炎性过程可以引起相关器官的炎症性紊 乱和功能异常。炎症性紊乱包括多种疾病：糖尿病、肥胖症、动脉粥 样硬化、病毒病、白内障、再灌注损伤、癌症和肉状瘤病；感染后的 脑膜炎和风湿热；风湿病，包括系统性红斑狼疮、骨关节炎、类风湿 性关节炎；皮肤炎症性病症，包括各种形式的痤疮和红斑痤疮；和肠 炎症性病症，包括肠易激综合征和克罗恩氏病。在这些各种疾病过程 中的炎症性响应的向心性使得其调节是预防、控制或医治人类疾病中 的主要因素。由Gallin等人，(1999)出版的对炎症的全面综述以及在 以下参考文献中的炎症的另外的实例被并入本文用于进一步定义炎症 和炎症性病症：Hansson，2005；Wellen，2005；Karin，2005；Popovic， 2005；美国专利5,919,775和7,122,578；和US公布的专利申请 2005/0164993和2006/0194773。另外，现在有广泛的证据证明，中枢 神经系统(CNS)内的炎症促进许多急性和慢性的变性病症，并且可能促 进某些精神病学疾病。与炎症有关的CNS病症和疾病包括癫痫症、脑 外伤、多发性硬化、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病(Lucas，2006)。

[0004]炎症的发病机理涉及在发炎位置产生促炎细胞因子。促炎 细胞因子的产生可以由局部损伤、由代谢过程的局部变化或由细菌和/ 或其它微生物感染而引发(Day，2005；Golub，2006)。基于这些观察， 炎症性病症的大多数治疗集中于其中观察到炎性变化的位置或组织。 因此，抗炎药物的给药包括药物的系统和/或局部递送到炎症位置中。 例如，类风湿性关节炎的治疗是基于通过循环将抗炎药物递送到实际 上出现炎症的患病位置(Gallin，1999)。另外，药物的局部递送用于 治疗炎症。例如，局部给药用于治疗皮肤炎症性病症，例如红斑痤疮 和痤疮(美国专利7,078,048)。

[0005]关节炎是被研究最多的炎症性病症。尽管有大量的研究， 但是促进该病症发病机理的确切机制仍基本上是未知的。普遍接受的 是，与白细胞合作的特化白细胞和细胞与各种形式关节炎的发病机理 和治疗有关。炎性细胞和促炎性分子的越来越长的列表包括各种T细 胞、B细胞、抗原递呈细胞，包括树突状细胞和促炎性细胞因子的广 泛列表例如TNFα和IL-1。这个列表的新近的成员是白细胞介素 IL-32，其涉及类风湿性关节炎的发病机理(Joosten，2006)。

[0006]用于治疗炎症性病症的药理学试剂包括甾体和非甾体化合 物。本发明中使用的药理学试剂四环素属于非甾体类。

[0007]四环素类形成独特的抗生素类别，对细菌和哺乳动物细胞 具有多效性活性。四环素可作为天然产物、四环素半合成化合物和化 学修饰的四环素(Chopra，2001、美国专利7,008,631、美国公布的专 利申请2006/0194773)得到。最通常使用的四环素类是天然的(四环素 和土霉素)、和半合成的(多西环素和米诺环素)。合成的四环素类化合 物是在结构上与抗生素四环素有关，但是其抗生素活性基本上或完全 地被消除。