[发明专利]一种用于治疗阿尔茨海默氏症的包含喹诺酮衍生物和多奈哌齐的药物

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗阿尔茨海默氏症的药物，特别是含有下列通式的 喹诺酮衍生物或其盐和多奈哌齐或其盐作为活性成分的用于治疗阿尔茨海默氏 症的药物：

其中A为低级亚烷基，R为环烷基，喹诺酮骨架的3-和4-位之间的键是单键或 双键。

背景技术

式(1)的喹诺酮衍生物或其盐和其制备方法被公开于JP-63-20235-B和 JP-55-35019-A中。并且已知喹诺酮衍生物(1)具有血小板聚集抑制作用、磷 酸二酯酶(PDE)抑制作用、抗溃疡、降血压作用和抗炎作用，可以用作抗血 栓形成药物、用于改善脑循环的药物、抗炎药物、抗溃疡药物、抗高血压药物、 抗哮喘药物、磷酸二酯酶抑制剂等。此外，已知这类化合物也可用作治疗过敏 性疾病的药物(JP-5-320050-A)。还已知喹诺酮衍生物(1)是用于治疗阿尔茨 海默氏症的药物(JP-2006-518732-A)。

在日本，患有痴呆的患者数估计为1,890,000人，2005年其患病率估计为 7.6％，并且患病人数和患病率都会随着社会老龄化的进展而日益增长。可以理 解患有阿尔茨海默氏症(AD)的患者数占痴呆患者总数的一半以上。

大部分的AD被认为是散发病例，但是包括大约10％的家族性AD，由于 基因例如淀粉样前体蛋白基因、早老素-1和早老素-2的错义突变，其发作伴有 常染色体显性遗传。特别地，女性更易罹患AD。AD最重要的危险因素是衰老。 AD的患病率随年龄增长而增加，因此大部分的AD是迟发性AD，其在65岁 时或65岁后发作。AD患者会表现出不同的病理学状态，取决于神经递质例如 乙酰胆碱的紊乱、大脑内淀粉样β蛋白蓄积造成的老年斑的形成、含有磷酸化 的π和其他物质的不正常纤丝的神经元内蓄积、通过脱落神经细胞造成的大脑严 重萎缩等。AD的核心症状包括记忆损伤、失语症、认知损伤、执行功能紊乱和 相关症状；它们中的很多都是精神愉快的。然而，一些AD的症状表现出相反 的情况，例如缺乏动力、抑郁、坏情绪、从发作开始的坏脾气。

盐酸多奈哌齐(商品名：安理申)在临床实践中被广泛应用于治疗AD的 主要症状(JP-2578475-B)。对于相关症状，例如失眠、坏脾气和妄想症，盐酸 多奈哌齐也可用作姑息治疗(Japanese Journal of Psychiatric Treatment，第21卷， 增刊，第302-305页，2006年10月15日，Tsuneyoshi Ohta，Heii Arai)。但是， 盐酸多奈哌齐姑息治疗的作用在长期使用时容易下降。因此，由于该药物需要 被长期给药，盐酸多奈哌齐也具有难以持续和充分抑制病情发展的问题。

发明的公开

如上所述，盐酸多奈哌齐(商品名：)已经被广泛地用作治疗阿尔 茨海默氏症的药物，但是，仍然需要开发治疗阿尔茨海默氏症的更有效的药物， 其能够抑制在长期给药时盐酸多奈哌齐治疗效果的降低。

本发明人已经深入研究了一种新的用于治疗阿尔茨海默氏症的药物，并且 发现了上述式(1)的喹诺酮衍生物，特别是6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧 基]-3，4-二氢喹诺酮(西洛他唑)或其盐与多奈哌齐或其盐的组合或药物组合， 对于治疗阿尔茨海默氏症表现出极好的协同作用，从而完成了本发明。特别地， 本发明人已发现本发明的组合表现出极好的改善由于盐酸多奈哌齐长期给药而 降低的盐酸多奈哌齐活性的作用。此外，本发明的组合或药物组合表现出快速 起效和低毒性，因此它可以被长期给药。从安全性的角度考虑，本发明也是治 疗阿尔茨海默氏症的有用药物。

本发明提供一种用于治疗阿尔茨海默氏症的药物，其含有下列通式的喹诺 酮衍生物或其盐和多奈哌齐或其盐作为活性成分：

其中A为低级亚烷基，R为环烷基，在喹诺酮骨架的3-和4-位之间的键是单键 或双键。

本发明还提供一种用于治疗阿尔茨海默氏症的药物，含有6-[4-(1-环己基 -1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮(西洛他唑)或其盐与多奈哌齐或其盐作 为活性成分。

本发明还提供一种用于治疗阿尔茨海默氏症的药物，含有喹诺酮衍生物(1) 和盐酸多奈哌齐作为活性成分。

本发明还提供一种含有上述活性成分的用于治疗阿尔茨海默氏症的组合 物。