[发明专利]用于治疗自身免疫性疾病和癌症的药物和方法

说明书

发明人

Johnny Ludvigsson，Rosaura Casas，Maria，Anders Essen-Moller

相关申请的交叉引用

[001]本申请要求2007年4月24日提交的美国临时申请 No.60/926,121和2007年9月13日提交的美国临时申请 No.60/993,640的优先权。

背景技术

[002]自身免疫性疾病、过敏反应和癌症是与以相同和不同方式 失调的免疫炎症相关的疾病。一些自身免疫性疾病和组织排斥机制是 器官特异性的，大多数是由T细胞介导的并且由环境因素(包括易感 染个体中的病毒感染)触发。这可导致隐蔽自身抗原(自身隐蔽抗原) 或移植抗原的暴露，所述隐蔽自身抗原或移植抗原可用于治疗性地调 节所述疾病。过敏反应通常与B细胞介导的针对反复变应原暴露的IgE 应答相关。癌症可以由炎症或其他改变细胞行为的因素引发，但癌细 胞一旦转化，其通常会归避免疫系统的监督。

[003]在器官特异性自身免疫性疾病中，通过抑制免疫系统或除 去它的某些反应部分来改善病症是可能的。免疫抑制可以通过使用一 般的抑制剂(诸如环孢霉素)来实现，而使用T细胞特异性抗体(例 如，抗-CD3抗体)和B细胞-特异性抗体(例如抗-CD20-抗体)代表 更现代的使免疫系统的特异性方面(arms)沉默的方法。

[004]免疫成分的免疫抑制和/或损耗/沉默可干扰获得性B和T 细胞记忆并且还导致常见的不良反应，包括Epstein-Barr病毒感染、 流行性感冒和其他微生物的再激活。此外，针对免疫系统的主要方面 的抗体至少可以临时地危害被治疗的受试者抵抗新出现的癌疾病的能 力。利用抗体的免疫调节治疗是麻烦的，因为它们通常需要住院治疗 和静脉内输注数天。

[005]因此对于寻找用于安全治疗其中免疫系统本身有时恶化和 /或引起疾病的障碍的药物和方法，存在巨大未满足的需要。

[006]生物标记，诸如针对某些自身抗原的抗体，通常是器官特 异性自身免疫性疾病的标志。所述抗体通常是IgG类型，但当接近疾 病首次出现时某些同种型更明显(Jacob Pedersen)。虽然已知免疫 系统的细胞和体液在对抗疾病时起协同作用，但目前的观点是在器官 特异性自身免疫性疾病中，T-细胞应答是主要的煽动者而至少一些自 身抗体同种型的存在表明细胞介导的应答对所述的自身抗原是有活性 的。

[007]由于自身抗原就定义来说是内源性的，因此令人吃惊的是 它们在自身免疫性疾病状态下不被免疫系统所容忍。例如，在受试者 的免疫系统发育过程中大量存在的胰岛素，被认为是I型糖尿病的自 身抗原，在I型糖尿病中胰岛素抗体经常出现。对胰岛素的自身反应 性受到胰腺相关区域的环境因素，包括发炎因素的影响或受到正常隐 蔽的胰岛素的前体(pre-form)影响。例如，全身浓度的前胰岛素原 或胰岛素原在免疫系统的发育过程中可能不被呈递到免疫系统，且一 旦暴露，可能导致针对这些之前隐蔽的内源性自身抗原的激烈应答。 所述应答可包括细胞毒性T细胞或B细胞，所述细胞毒性T细胞朝由 MHC I和/或II类抗原呈递的β细胞表面自身抗原表位反应，所述B 细胞分泌针对之前耐受的或隐蔽的自身抗原的抗体。B细胞和自身反 应性细胞毒性细胞还可以一起工作并维持靶向抵抗。

[008]由于胰岛素是大量存在的分子且很好的暴露于免疫系统， 其作为I型糖尿病中的免疫调节自身抗原的潜力是弱的。然而，有可 能通过改变它们或由它们衍生的肽，通过将它们与其他强的抗原偶合， 将它们制成佐剂或通过新的施用途径，诸如在胰岛素的情况下，例如 通过消化道，将它们暴露于免疫系统来提高弱抗原的免疫调节效果。