[发明专利]替诺福韦酯半富马酸共晶体

说明书

技术领域

本发明涉及新的摩尔比为2∶1的替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil)和富马酸的共结晶组合物、其制备方法及其制剂和在药物(特别是抗病毒药物)领域中的应用。

背景技术

富马酸替诺福韦酯(DF)是核苷酸逆转录酶抑制剂，在美国被批准单独或与其它抗逆转录病毒药组合用于治疗HIV-I感染。替诺福韦酯DF以的商品名销售(Gilead Science，Inc.)，并且在和ATRIPLA^TM抗HIV药物中与其它抗病毒药组合存在。

在已被开发的抗HIV药物中，有那些靶向HIV逆转录酶(RT)酶或蛋白酶的药物，其中所述两种酶是病毒复制必需的。RT抑制剂的实例包括核苷/核苷酸RT抑制剂(NRTI)和非核苷RT抑制剂(NNRTI)。目前，常规用3-药物组合治疗感染HIV的患者。广泛使用的治疗方案含有(至少)3种NRTI；与一种或两种蛋白酶抑制剂(PI)组合的2种NRTI；或与NNRTI组合的两种NRTI。当在这些组合中使用2种或更多种PI时，PI之一通常是利托那韦，其以低亚治疗剂量给予，充当治疗方案中其它PI消除的有效抑制剂，产生最大程度的病毒抑制，并由此减少耐药性的出现。

临床研究已显示，在预防疾病发展和死亡方面，这些抗HIV药物的3-药物组合比单独使用1种药物或2种药物组合更有效。很多针对具有这类药物的不同组合的药物组合的研究已经证实，这类组合在患有HIV感染的人中，显著减少疾病发展和死亡。现在通常提及的抗HIV药物的组合是HAART(高度有效的抗逆转录病毒治疗)。

富马酸替诺福韦酯，也称为替诺福韦DF、替诺福韦酯、TDF、Bis-POC-PMPA(美国专利第5,935,946、5,922,695、5,977,089、6,043,230、6,069,249号)是替诺福韦的前药盐。富马酸替诺福韦酯的化学名称是9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(1∶1)。CAS登记号是202138-50-9。它具有C₁₉H₃₀N₅O₁₀P·C₄H₄O₄的分子式和635.52的分子量。它具有下列结构式：

替诺福韦DF的晶型尤其描述于WO99/05150、EP998480和US5935946中。这种晶型(Gilead 1)的特征是，具有在约4.9、10.2、10.5、18.2、20.0、21.9、24.0、25.0、25.5、27.8、30.1和30.4的XRPD峰。此外，这些晶体被描述为不透明的或灰白色，在约118℃显示DSC吸收峰(在约116℃起始)，并且具有显示特征性谱带的IR光谱，所述谱带以在约3224、3107-3052、2986-2939、1759、1678、1620、1269和1102处的厘米倒数表示。堆密度已被描述为约0.15-0.30g/mL，通常为约0.2-0.25g/mL。

在分析若干商业上可获得的含有替诺福韦DF的产品之后，发现这些产品包含替诺福韦DF固体形式的不同比率的混合物。本发明人发现，在商业上可获得的产品中，替诺福韦DF的固体形式通常是至少两种形式的混合物。也已经发现，当放置在应激(例如增加的温度和/或湿度)下时，这些形式之一经历了由其晶型向其它形式的转化。本发明人相信，水的存在将诱导或增强一种形式向另一种形式的转化。这暗示，目前在上市的产品中使用的固体形式是不稳定的或至少具有减少的稳定性。在商业上可获得的产品中，替诺福韦酯与富马酸的原始(bulk)摩尔比通常表示为1∶1。

发明概述

本发明涉及新的摩尔比为2∶1的替诺福韦酯和富马酸的共晶体(co-crystal)(TDFA 2:1)。本发明不同于富马酸替诺福韦酯，富马酸替诺福韦酯是1∶1富马酸盐。本发明的共晶体TDFA 2:1比目前已知的富马酸替诺福韦酯晶型(Gilead 1)更稳定并且吸湿性更小。

附图说明

图1A说明了摩尔比为2∶1的替诺福韦酯和富马酸的共晶体(TDFA 2:1)的X射线粉末衍射图。

图1B说明了摩尔比为2∶1的替诺福韦酯和富马酸的共晶体(TDFA 2:1)的DSC热分析图。

图1C说明了摩尔比为2∶1的替诺福韦酯和富马酸的共晶体(TDFA 2:1)的TGA热分析图。