[发明专利]固体纤维蛋白原制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医疗用药品领域，特别是作为组织粘合剂成分的纤维 蛋白原和纤维蛋白原制剂。更具体地，本发明涉及固体纤维蛋白原制 剂和使用它的组织粘合剂，其中固体纤维蛋白原制剂包含纤维蛋白原 作为主要成分，并还包含白蛋白、非离子型表面活性剂、碱性氨基酸 和选自酸性氨基酸或中性氨基酸中的至少二种氨基酸，并具有提高的 溶解性。

背景技术

纤维蛋白原是在凝血级联系统最后阶段中起作用的非常重要的 凝血因子。例如，当受伤后凝血系统激活时，凝血酶将纤维蛋白原从 其可溶形式转变成在止血和伤口愈合中起重要作用的不溶纤维蛋白。

纤维蛋白原在止血和伤口愈合中很重要。例如，在抵抗先天性和 获得性纤维蛋白原缺乏等的替代疗法中已在临床上使用纤维蛋白原 作为静脉给药制剂来通过提高血液中的纤维蛋白原水平阻碍严重出 血。另外，近年来，在手术中使用与凝血酶混合的纤维蛋白原作为软 器官如肝脏和脾脏缝合线替代品的粘合剂或作为缝合线的辅助药剂。 纤维蛋白原也广泛用在其它临床设施中。

能粘着到伤口或组织表面的这类制剂可增强粘合部位或结合伤 口的抗拉强度，可在活体内被充分吸收并可促进伤口愈合。

如专利文献1中所述，已知包含纤维蛋白原和凝血因子XIII(XIII 因子)的组织粘合剂的制备方法。XIII因子在钙离子存在时被凝血酶激 活(激活的XIII因子)。激活的XIII因子在纤维蛋白分子之间形成 异肽键的交联，即γ二聚物，借此增加纤维蛋白凝块的物理强度和稳 定性。因此，广泛用作组织粘合剂的纤维蛋白粘合剂包含实质上必要 量的XIII因子，不管所述XIII因子是作为纯化的XIII因子从外部添 加，还是作为纤维蛋白原制备时的原料污染物被包含。这里使用的术 语“实质上必要量的XIII因子”是指产生γ二聚物的浓度(非专利文 献1)。

组织粘合剂在溶液形式时不稳定，因此在临床实践中以冷冻溶液 或冻干粉末的剂型使用。因此，市售制剂在使用前不得不解冻或再水 合，在任何一种情况下都浪费大量时间。

另外，为了得到作为纤维蛋白粘合剂的充分粘合作用，必需以高 浓度溶解纤维蛋白原。要凝结的纤维蛋白原的浓度越高，就越有利。 但是，存在一个问题，即这类高浓度纤维蛋白原溶液不适合用在紧急 手术中，因为需要长的时间从冻干纤维蛋白原制剂制备溶液。认为包 括冻干纤维蛋白原溶解的长时间制备可能对患者有负面影响。

此外，当制备高浓度纤维蛋白原溶液时，冻干粉末的再水合往往 导致起泡。再水合后，得到的纤维蛋白原溶液被转移到施加器具如注 射器内，但由于起泡，制备时间被进一步延长。因此，临床实践中需 要消泡性能提高的制剂。

因此，医生需要缩短制备时间，因为快速可用性至关重要，尤其 在包括外科处理的紧急情况下。

出于上述原因，进行了许多努力来得到具有改善的再水合时间的 冻干产品。例如，专利文献2描述了通过使用结合了加热和搅拌的装 置来提高冻干药物溶解性的方法和过程，但是其对再水合时间改善仍 不充分。

已知可通过添加某些添加剂来改善溶解性差蛋白质的溶解度。例 如，专利文献3公开了含脲或具有胍残基的物质的冻干纤维蛋白原组 合物。另外，专利文献4公开了包含至少一种生物相容性表面活性剂 的冻干纤维蛋白原组合物。但是，在通过任何方法制造的任何市售制 剂中，需要大量时间再水合冻干粉末，因此需要进一步改善溶解时间。

专利文献1：日本专利公开No.63-40546

专利文献2：加拿大专利1182444

专利文献3：日本专利公开No.4-7328

专利文献4：日本专利公开No.2-36872

非专利文献1：Dickneite，G.等，Pharma Medica 21(9)，105-118 页(2003)

发明公开

(发明要解决的技术问题)

在这些情况下，本发明的目的是提供相对于采用现有技术的制剂 具有减少的制备时间并可快速用于临床的纤维蛋白原制剂，和包含其 的组织粘合剂。

达到上述目的的困难在于能够以与采用现有技术的制剂类似的 方式使用纤维蛋白原制剂并还减少制备时间。

(解决问题的手段)