[发明专利]包含环糊精和生物活性分子的纳米颗粒及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及具有生物粘附特征的纳米颗粒，其包含生物可降解的 聚合物、环糊精或其衍生物以及生物活性分子。本发明还涉及制备该 纳米颗粒的方法以及含有所述纳米颗粒的组合物及其应用。

发明背景

在过去的数年中，已经开发了生物可降解的聚合纳米颗粒作为药 物给药、特别是通过口服途径给药的载体的用途。纳米颗粒通常被定 义为由天然或合成的聚合物形成的、尺寸小于一微米的固体颗粒型胶 体系统。取决于其制备中所采用的方法，能获得两种类型的结构：纳 米球或纳米胶囊。纳米球具有其中分散有活性成分的聚合基质型结构， 而纳米胶囊具有被诸如聚合壳的壳包围的含有活性成分的核。由于这 些系统的高比表面，活性成分还能在纳米颗粒系统的表面被吸收。

口服途径是用于医药产品给药的最广泛和最吸引人的途径。该途 径的用途与患者对药物接受的明显增加以及较低卫生成本有关。然而， 当通过该途径给药时，相当一部分药物具有非常低的功效。这种现象 能被归结于一种或数种如下的限制药物的口服生物利用度的因素：(i) 活性分子通过粘膜(通常与亲水药物缔合)的低渗透性、(ii)胃肠环境(存 在极端pH值、酶等)中的低稳定性、(iii)药物从剂型中不完全的释放、 (iv)活性成分在胃肠环境(与疏水药物缔合)中的低溶解性以及(v)首过 效应。

在许多情况下，纳米颗粒系统允许明显地增加生物活性分子的生 物利用度并因此提供新的给药策略。使用这些载体后获得的生物利用 度的改善能够通过聚合纳米颗粒的发展与胃肠粘膜道的生物吸附相互 作用的能力来解释。因此，当口服给予纳米颗粒悬浮液时，这些载体 能与粘膜的某些组分相互作用并发展与其的粘附相互作用。取决于某 些物理化学参数(例如聚合物的性质、大小、表面电荷或在载体中存在 的某些涂层或配体)，纳米颗粒的生物粘附特征能够变化并在某些情况 下，允许到达肠上皮细胞表面并可能发展与胃肠道非常特定的区域的 生物粘附相互作用。所有的这些现象导致了(i)与粘膜表面紧密接触的 剂型的停留时间的增加，或(ii)载体(与药物物质)在某些区域特定的定 位。一旦纳米颗粒被粘膜粘附，其能通过数种机制促进被携带的药物 的吸收及进入体循环。

通过其封装或与纳米颗粒的缔合增加了口服生物利用度的药物的 示例性实例包括鲑鱼降钙素、呋塞米(furosemide)、阿伐醇(avarol)、双 香豆素(dicumarol)、硝苯地平、氟嘧啶、质粒等。

乳酸与乙醇酸的单聚物和共聚物(PLGA)是特别重要的制备微粒 系统的生物可降解的聚合物，因为它们具有很好的组织相容性，是无 毒的并已经被用作可重吸收的缝合材料很多年了。这些(共)聚合物可 溶于诸如氯仿、二氯甲烷、丙酮和乙酸乙酯的有机溶剂，不溶于水性 介质；然而，取决于其分子量及其组成，其能捕获水并或大或小地膨 胀。在这些聚合物的缺点中，需要强调的是与其携带的许多抗原相比， PLGA是更疏水的。而且，PLGA的水合作用和降解都是在腐蚀相 (erosion phase)中释放抗原的基本要求。由于聚合物降解产物，乳酸和 乙醇酸的积累，该腐蚀导致了更酸性的微环境；pH能降至2-3的尺度。 在这些情况下，被释放的蛋白质发生水解并在酸化的介质中聚集，并 且许多抗原失去其抗原能力。最后，其高成本能限制其用途并促成寻 找其它廉价的材料。

作为聚酯的替代选择，用其它聚合物制备的纳米颗粒被证明适合 于药物的口服给药。最常用的聚合物之一是壳聚糖。壳聚糖是类似于 纤维素的聚合物，其来自甲壳纲动物外骨骼的主要成分甲壳素的脱乙 酰作用。能将壳聚糖制成不同大小的包含药物的纳米颗粒。壳聚糖颗 粒能增加粘膜表面的蛋白质吸收，诱导紧密结点的瞬时开放。此外， 壳聚糖能具有免疫调节效果，在不存在抗原时在体外刺激细胞因子产 生并在粘膜水平改善天然的Th2/Th3平衡。