[发明专利]稳定的非含水药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及非含水(non-aqueous)药物组合物，以及涉及它们在治 疗糖尿病和高血糖的方法中的用途。

发明背景

除了某些非质子溶剂如二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺和二甲基 甲酰胺，多肽在大多数非含水溶剂中一般具有低溶解度。然而，这些非 质子溶剂的毒性使它们不适合用于以任何显著的程度用于药物制剂。

Klibanov et al(J.T.Chin，S.L.Wheeler，and A.M.Klibanov. Communication to the editor：On protein solubility in organic solvents. BIOTECHNOL.BIOENG.44(1)：140-145，1994)描述了质子溶剂、强亲水 性溶剂和极性溶剂溶解超过10mg/ml的溶菌酶(从pH 6.0的水溶液冻 干)。当溶菌酶在溶解在戊二醇之前从其中pH值被调节到低于溶菌酶的 等电点的水溶液中冻干时，在单独的溶剂(1，5戊二醇)中的溶解度显著增 加。在溶剂特征和溶菌酶的溶解度之间不能建立强相关性。

WO 00/42993描述了用于大分子递送的制剂，其中所述大分子被溶 解或分散在低毒性有机溶剂，其可以被气溶胶化，以通过吸入递送到患 者肺部。

许多有机极性质子溶剂易于使多肽不稳定，原因在于多肽的部分解 折叠，这通常由于较高的构象挠性而显著增强聚集和化学降解过程。一 些有机极性质子溶剂如乙醇可能甚至用作多肽的变性剂。而且，有机极 性质子溶剂常常包含少量的高活性杂质，诸如醛和酮，这危害多肽的稳 定性。因此，难以配制具有足够的贮存期稳定性的多肽非含水溶液。

因为非含水多肽溶液可以被进一步加工成溶液加压计量吸入剂 (pMDI)，其中极性非含水溶剂作为助溶剂，以使将溶解在氟烷中的多肽 可以被有利地用于肺部施用。

通过添加去污剂和非极性疏水性溶剂诸如油类，非含水多肽溶液还 可以被加工成用于口服的微乳剂。微乳剂可保护多肽免受蛋白水解降解 和增强多肽从胃肠道的全身吸收。而且，可以预期，多肽的水解在非含 水制剂中得以最小化，原因在于水分活性低。

各种处理和赋形剂的添加经常必须被施加于治疗性肽的非含水药 物组合物，以改善它们的溶解度和它们的稳定性。

肽的液体肠道外制剂的贮存期必须至少一年，优选更久。其中产品 可以在环境温度下被运输和每日摇动的使用期间优选应该为几个星期。

因此，对于具有改善的稳定性的治疗性肽的非含水药物组合物存在 需求。

附图概述

图1.在环境温度下门冬胰岛素(insulin aspart)在丙二醇中的溶解 度之间的关系，其作为在水中重构的门冬胰岛素的pH(靶pH)的函数。

图2.在环境温度门冬胰岛素(靶pH：7.5)在各种半极性质子溶剂中 的溶解度。

图3.在37℃在生理学培养基(pH 7.4)中温育2小时之后，在10％ (v/v)丙二醇(PG)存在或不存在的情况下渗透通过新切除的大鼠肠管(近 端空肠)的人胰岛素。

图4.MALDI分析显示出在两个缓冲液对照样品(S3和S6)的每一个 和在两个含样品的丙二醇(SPG5和SPG6)中的透过的非降解门冬胰岛 素(峰～5828)和它的降解产物(峰～5218)。能够看出，在存在丙二醇(PG) 下，更多非降解的胰岛素透过肠粘膜。

图5.在每次口服施用有或没有丙二醇的胰岛素 A14GluB25HisdesB30人胰岛素(8mM)之后血糖的降低(mmol/l)。通过使 用管饲法，将1.2ml/kg的剂量体积施用给SPRD大鼠。

图6.0.2mM pH 7.4的门冬胰岛素的FUV CD(实线)、在100％丙二 醇(PG)中的0.2mM门冬胰岛素的FUV CD(虚线)、在从100％丙二醇(PG) 稀释之后在2％PG中的0.2mM门冬胰岛素的FUV CD(虚线)。

图7.0.2mM pH 7.4的门冬胰岛素的NUV CD(实线)、在100％丙二 醇(PG)中的0.2mM门冬胰岛素的NUV CD(虚线)、在从100％丙二醇(PG) 稀释之后在2％PG中的0.2mM门冬胰岛素的NUV CD(虚线)。