[发明专利]抗菌的1,4,5-取代的氨基糖苷类似物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2007年4月10日提交的第60/910,909号美国临时专利申请的优先权，该临时申请被整体地并入本文作为参考。

发明背景

发明领域

本发明涉及新颖的氨基糖苷化合物和其制备合成方法以及作为治疗剂或预防剂的用途。

相关领域描述

现代药物开发特别关注通过与RNA结合而起效的新颖、低分子量、口服生物可利用的药物的开发。作为DNA与蛋白之间的信使的RNA被认为是不具备显著结构复杂性的完全灵活的分子。最近的研究揭示了RNA结构上令人吃惊的复杂。RNA具有与蛋白相当的结构复杂性，而非类似于DNA的简单基序。基因组测序揭示了蛋白的序列及编码它们的mRNA的序列。由于蛋白是用RNA模板合成的，能够首先通过干扰mRNA的翻译从而阻止这样的蛋白的产生来抑制它们。由于蛋白和RNA都是潜在的药物靶点，由基因组测序成就揭示的靶标数目有效地加倍了。这些观察为制药工业开启了用小分子靶向RNA的机会的新世界。

传统的药物开发集中于以蛋白作为调节的靶标。在药物筛选试验中，蛋白能够非常难以被分离并纯化为适当的形式待用。许多蛋白要求仅在特定的条件下发生于特定的细胞类型的翻译后修饰。蛋白折叠成具有疏水核并在其表面具有亲水性带电基团的球形结构域。多个亚基通常形成可被要求用于有效药物筛选的配合物。通常需要将膜蛋白埋入膜中，以保持其合适的形状。能够用于药物筛选的蛋白的最小实用单元是球形结构域。移除单独的α螺旋或β折叠的转角并将其用于药物筛选的想法是不实际的，因为只有完整的蛋白可以具有适当的用于药物结合的三维形状。制备用于筛选的生物活性蛋白是传统高通量筛选的主要局限。高通量筛选尝试中的限制性试剂通常是蛋白的生物活性形式，这种活性形式还能够非常昂贵。

为了筛选以发现与RNA靶结合的化合物，能够用新方法取代用于蛋白的传统方法。所有RNA的溶解性、合成的难易和分析中的用途基本上是相当的。RNA的物理属性与其编码的蛋白无关。容易通过化学或酶催化合成大量制备RNA，并且其在体内不被大量地修饰。通过RNA，供药物结合的最小实用单位为功能够性亚结构域。RNA的功能够性亚结构域是一种片段，当其从更大的RNA中被移除并独立进行研究时，其保持其生物学相应形状和蛋白或RNA结合属性。RNA功能够性亚结构域的大小和组成使得它们可通过酶催化或化学合成得到。结构生物学团体已经具有鉴定功能性RNA亚结构域以通过诸如NMR波谱学的技术推动结构学研究的重要经验。例如，16S rRNA(A-位点)编码区的小类似物已经被鉴定为仅含有基本区域，并已显示能够以与完整核糖体相同的方式与抗生素结合。

RNA上的结合位点是疏水性的，并且与蛋白相比是相对打开的。RNA的变形性增强了基于形状的供小分子识别的潜力。能够通过相对刚性的支架结构的整体构型和带电基团、芳香基团和氢键键合基团的分布确定分子对特定RNA靶的结合。合适位置的正电荷被相信是重要的，因为长程静电相互作用能够被用于操控分子以适当的方向进入结合袋(binding pocket)。在核碱基被暴露的结构中，与芳基官能团的堆垛相互作用可有助于结合相互作用。RNA的大沟为与配体的特异性氢键键合提供了许多位点。其包括腺苷与鸟苷的芳香N7氮原子、尿苷与鸟苷的O4与O6氧原子和腺苷与胞啶的胺。RNA丰富的结构和序列的多样性对我们表明能够创造对其靶具有高度亲合力和特异性的配体。

虽然我们对RNA结构与折叠以及其它配体识别RNA的方式的理解还远未达到充分，但在过去的十年中已经取得了重大进展(Chow，C.S.；Bogdan，F.M.，Chem.Rev.，1997，97，1489，Wallis，M.G.；Schroeder，R.，Prog.Biophys.Molec.Biol.1997，67，141)。尽管RNA在细菌复制中起到了主要的作用，但是以这些病原体的关键RNA位点为靶的药物是稀有的。越来越多的对抗生素的细菌抗性问题使得探索新颖的RNA连接基(binder)至关重要。