[发明专利]一种口服药物组合物

说明书

本发明涉及多微囊或微球调节释放组合物

技术背景

构成药物治疗干预的基本原理在于，需要能够与其特异性受体相互作用的药物分子。为满足这种需要，药物配制技术发展了提高药物溶解度和使溶解的药物分子维持在单分子形式的方法。

胃肠道(GIT)的内容物和介质主要是水性的。药物在GIT中的溶解度取决于其物理化学性质，并且受到pH、胆汁盐、细菌、含水量等因素的影响。通常，根据局部pH，水溶性或亲水性药物在GIT中易溶而水溶性差的疏水或亲脂性药物在GIT中不溶或溶解度有限。

已经发展了各种技术来提高疏水和亲脂性药物的溶解度。也发展了其他技术来提高或维持pH敏感药物的溶解度，以防止在酸性、中性或碱性环境中发生沉淀。

采用传统口服药物递送技术，已经证明结肠递送难以实现，尤其是水溶性有限的小分子药物。这种困难源于疏水或亲脂性药物在水性环境中易发生聚集的倾向。因此，需要一种技术，该技术能够在亲水、疏水或亲脂性药物从口服给药剂型释放时实现其溶解度的均等化，不论药物在GIT的何处释放，包括在结肠中释放。

控释制剂与常规丸剂或药丸剂型一致，主要适合水溶性药物，从这些剂型释放时易于溶解在水性GIT环境中。然而，常规剂型不利于疏水或亲脂性药物，优选将其配制成非粉末，例如配制成各种脂基或基于提高溶解度的赋形剂的其他液体、半固体或固体形式。需要能使任何化合物以可溶形式释放到GIT任何区域中的技术。

开发脂基制剂来提高不溶于水的化合物的溶解度，总是采取油、乳剂、混悬剂、蜡状形式、胶体、脂质体或其他非粉末或固体形式。此外，利用脂基制剂来提高不易由肠进入血流的化合物(包括疏水化合物)的渗透性。将这些脂基制剂以大的软明胶胶囊的形式给予对象。大的软明胶胶囊柔软而柔韧并具有密封，它们不适合进一步加工，包括用控释聚合物进行包衣。即使对该剂型进行均匀而有效的包衣，一旦控释包衣出现裂口，全部胶囊内容物将以突释样效果释放。没有包衣的情况下，药物以可能高于治疗指数的量释放入胃，因而导致长时间的毒副作用。因此，需要开发能够克服与大的软明胶胶囊形式的限制有关的控释技术。

与许多药物有关的另一个问题在于，当这些药物从小肠通过一直到结肠的过程中，它们以不同的效率吸收。在一些情况下，将水溶性差的药物配制成脂基非粉末形式或溶解度提高的粉末形式，这些剂型在小肠而非结肠中吸收。在一些情况下，且不说提高一些脂基制剂(例如乳液基制剂)的溶解度也能提高水溶性和水溶性差的药物的肠吸收，通过提高与胆汁盐和其他内源性乳化剂的相互作用，形成主要在小肠上部中更容易吸收的药物胶束。

通常，由于各种原因使得药物活性剂在肠道特定位置靶向释放的pH依赖性系统并不可靠。例如，母体药物的过早释放和相关的全身吸收可导致近端肠道pH处于或高于临界触发pH。或者，不完全或最小释放可能是因为受患区域远端的位置发生临界pH。Nugent等，Gut 48，第571-577(2001)页，综述了pH依赖性远端肠道递送方法的潜在问题，指出对象间的肠pH存在差异。

美国专利5,716,648描述了一种口服组合物，该组合物具有pH-依赖性可溶包衣，也包含调节pH的碱性物质以尝试补偿“低于正常肠道pH”的患者。其他方法包括美国专利5,866,619所述方法，该方法一般涉及非pH依赖性的结肠药物递送系统，该系统涉及含糖聚合物，由结肠酶降解。另一个例子由美国专利6,506,407提供，该专利一般描述了一种结肠特异性药物释放系统，该系统将pH依赖性外包衣和糖基质的掺入进行组合，肠道菌群酶降解后产生有机酸，然后有机酸溶解酸溶性内包衣。

其他例子在美国专利申请2002/0098235中提供，该申请揭示了使用多重pH依赖性包衣来降低包衣破裂的影响。美国专利申请2001/0055616揭示了用于治疗肠道疾病的药丸制剂，该制剂利用pH依赖性肠溶包衣来实现从非凝胶形成性含药聚合物基质芯体的靶向释放。美国专利申请2001/0036473揭示了一种在羟丙基甲基纤维素胶囊上的pH依赖性包衣以实现肠和结肠递送。美国专利申请2001/0026807揭示了淀粉胶囊上的多种包衣，包括pH-依赖性材料、氧化还原敏感材料和细菌降解材料，以实现结肠递送。