[发明专利]用于杀死细胞的组合物和方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于杀死细胞的组合物和方法。更具体地，本发明涉及 用于杀死活的靶细胞或者破坏所述细胞之关键性细胞内过程和/或细胞 间相互作用同时有效维持所述细胞环境之pH的组合物和方法。

背景技术

已知多种形式的细胞对人体有害以及可能致命。例如，在美国，癌 细胞是继心脏病之后的第二大死因(Boring等，(1993)，CA Cancer Journal for Clinicians 43：7)。细胞微生物也会引起许多疾病。在生物技 术产业中已对靶向性和选择性杀死细胞(例如癌细胞和病原细菌)进行 了广泛的研究。

微生物可侵入宿主组织并增殖，引起严重的疾病症状。病原细菌已 被证实为多种衰竭性疾病或致命性疾病的根本原因，所述疾病包括例如 结核病、霍乱、百日咳、鼠疫等。为了治疗这样的严重感染，施用杀死 感染原的药物(例如抗生素)。然而，病原细菌常常会产生针对抗生素 的抗性，因此需要对药物进行改进以防止此类微生物感染的传播。

感染是许多侵入性手术、治疗和诊断操作的常见并发症。就涉及植 入式医疗装置的操作而言，避免感染可能尤其困难，这是因为细菌可形 成保护微生物免遭受试者免疫系统清除的生物膜(biofilm)。由于这些 感染难以利用抗生素进行治疗，因此常需要取出所述装置，这对于患者 而言是创伤性的并增加了医疗成本。

由于对消除基于生物膜的感染相关的困难有了很好的认识，因此已 开发了多种技术来处理表面或浸浴表面之流体以防止或破坏生物膜的 形成。生物膜对医疗系统以及公众健康必不可少的其它系统(例如供水 设备和食物生产设备)产生不利的影响。已提出了多种利用有机或无机 材料处理表面以干扰生物膜形成的技术。例如，已应用多种利用抗生素 (参见，例如美国专利4,107,121、4,442,133、4,895,566、4,917,686、 5,013,306、4,952,419、5,853,745和5,902,283)和其它抑菌化合物(参 见，例如美国专利4,605,564、4,886,505、5,019,096、5,295,979、5,328,954、 5,681,575、5,753,251、5,770,255和5,877,243)来涂覆医疗装置之表面 的方法。

尽管已有这些技术，然而医疗装置污染以及由此引起的侵入性感染 仍旧是个大问题。

尽管做出大量的努力来保持无菌，但在医疗环境中感染性生物仍是 普遍存在的。这些生物的存在可导致住院患者和医护人员的感染。这些 感染(称为“医源性感染”)常涉及比在医院外遇到的生物毒力更强、 更罕见的生物。此外，医源性感染更有可能涉及已对多种抗生素产生抗 性的生物。尽管在常规情况下采用清洁和抗菌方案，但是感染性生物很 容易在医疗环境中的多种表面(尤其是暴露于潮湿环境或浸没在流体中 的表面)上定植。甚至屏障材料(例如手套、围裙和护罩)也可将感染 传播给佩带者或医疗环境中的其他人。尽管进行了灭菌和清洁，然而医 疗环境中的许多金属和非金属材料仍可残存有受到生物膜保护的危险 生物，从而传播给其他宿主。

用于破坏医疗环境中生物膜形成的任何药剂对使用者来说必须是 安全的。某些采用足以干扰生物膜的量的杀生物剂也可损伤宿主组织。 引入局部组织区域的抗生素可诱导形成抗性生物，而后这些抗性生物可 形成生物膜群落，其中的游走型微生物同样会对特定抗生素产生抗性。 此外，任何抗生物膜药剂或抗污垢剂一定不能干扰医疗装置的有助健康 的特性。选择某些具有特定类型的操作者可操作性、柔软度、水不透性、 抗张强度或耐压缩性的材料，所述性质不能被为了抗微生物作用而添加 的药剂所改变。另一个问题是，被添加到植入性装置表面上以抑制污染 和生物膜形成的物质有可能会导致血栓。

生物膜形成具有重要的公共健康影响。已知饮用水系统藏纳着生物 膜，即使这些环境通常含有消毒剂。任何提供表面和液体之间界面的系 统均有可能形成生物膜。众所周知，空调的水冷却塔由于形成生物膜而 给公共健康带来风险，不定期爆发感染(例如军团病)即是证据。已在 流动管道(例如血液透析管)和配水管道中鉴定出生物膜。还证实，即 便用高达200ppm的氯气进行处理，生物膜仍能在所选的市政储水罐、 私人井和滴灌系统中引起生物污垢。