[发明专利]甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式

说明书

本发明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶 -2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的甲磺酸加成盐的稳定的非晶形形式，包含该形 式的药物组合物，这类形式在诊断方法或优选在治疗温血动物、尤其是人 中的用途和作为中间体使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式保持稳定的制剂成 分在制备药物组合物中的用途。

发明背景

众所周知分子可以排列成不同的晶体多晶形物。多晶形物具有相同的 组成，但表现出不同的固态特性，例如为稳定性或溶解性。

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基-) 苯基]-苯甲酰胺，也称作伊马替尼的制剂及其应用，尤其是作为抗肿瘤剂 描述在US 5,521,184的实施例21。该化合物在这些公开文献中仅以游离形 式(并非作为盐)得到实施。

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)- 苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，也称作甲磺酸伊马替尼或STI571及其α和β晶型 描述在US 6,894,051中。甲磺酸伊马替尼为药物的活性 组分，为用于治疗慢性髓样白血病(CML)和胃肠道间质 瘤(GIST)以及许多罕见增殖性障碍的得到批准的药物。

在US 6,894,051中，据报导甲磺酸伊马替尼的β晶型在低于140℃的 温度下比α晶型在热力学上更稳定。此外，两种晶型在热力学上均比甲磺 酸伊马替尼的非晶形形式更稳定。不同的稳定性具有的作用在于相对稳定 的甲磺酸伊马替尼非晶形形式具有转化成更稳定修饰物诸如α或β晶型的 风险。

目前令人意外的是发现可以用各种制剂成分稳定的甲磺酸伊马替尼的 非晶形形式。由此在本发明的第一个方面中涉及使甲磺酸伊马替尼的非晶 形形式保持稳定的制剂成分。更具体地说，本发明描述了能够使甲磺酸伊 马替尼的非晶形形式保持稳定的各种制剂成分，包括固体分散体、环糊精 复合物并与赋形剂共研磨。

本文所用的术语“使非晶形形式的甲磺酸伊马替尼保持稳定”尤其意指 在40℃和75％相对湿度下储存1个月后维持非晶形形式的甲磺酸伊马替 尼。术语“非晶形形式的甲磺酸伊马替尼”指定的是甲磺酸伊马替尼的修饰 物，其在X线图上不会表现出任何反射，其与对甲磺酸伊马替尼结晶修饰 物，尤其是甲磺酸伊马替尼的α或β晶型观察到的反射相关。

与甲磺酸伊马替尼的晶型相比，甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式 提供了许多优势，包括经济上的优势和较高的溶出速率。

结晶物质一般通过构成额外的制备步骤的结晶方法获得。特别地，从 母液中完全结晶通常为耗时的加工步骤，由此限制了生产能力。因此，甲 磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式在经济方面为晶型的富有吸引力的可替 代选择。

一般而言，物质的非晶形形式表现出高于相同物质的晶型的溶出速率。 此外，高溶出速率可以导致溶液过饱和。较高的溶出速率和可能获得的过 饱和溶液还可以导致物质的非晶形形式的生物利用度优于其晶型。由此可 以由获得较低剂量的指定药物的患者吸收相同量的药物。这降低了因未吸 收的物质导致的患者的局部副作用的风险并且还具有节约成本的作用。

发明详述

本发明尤其涉及使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式保持稳定的制剂成 分。本发明的制剂成分尤其选自固体分散体、环糊精复合物并与所选择的 赋形剂共研磨。本文所述的制剂成分可以用作制备药物组合物的物质，所 述的药物组合物诸如片剂、混悬液、散剂、小药囊、胶囊、或栓剂，其包 含非晶形甲磺酸伊马替尼。根据所用具体组成的不同，这些组合物可以例 如通过口服、直肠、阴道或通过吸入施用。

1.固体分散体