[发明专利]为PPAR类型受体的活化剂的新型3-苯基丙酸衍生物、其制备方法和其在化妆品或者药物组合物中的用途

说明书

本发明涉及，作为新型和有用工业产品，为γ亚类的过氧化物酶体 增殖因子-活化受体类型受体(PPARγ)的活化剂的3-苯基丙酸的新种类衍 生物。还涉及它们的制备方法和它们在用于人类或者兽医学使用的药物 组合物中或者在化妆品组合物中的用途。

PPAR型受体的活性已经是大量的研究的客体。作为指出，我们可 以提到以下标题的出版物″Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes during the Differentiation of Human Keratinocytes″，Michel Rivier等，J.Invest.Dermatol 111，1998， 第1116-1121页，其中列出了大量的涉及PPAR型受体的著书目录参考。 作为指出，还可以提到以下标题的文件：″The PPARs：From orphan receptors to Drug Discovery″，Timothy M.Willson，Peter J.Brown，Daniel D.Sternbach，和Brad R.Henke，J.Med.Chem.，2000，Vol.43，第527-550 页。

PPAR受体通过与DNA序列的要素(被称为过氧化物酶体的增殖因 子的反应要素(PPRE)，呈与类维生素A的X受体(被称为RXRs)的异源 二聚体形式)连接而活化所述转录。

人类PPARs的三个亚类已经得到鉴定和描述：PPARα，PPARγ和 PPARδ(或NUC1)。

PPARα主要在肝中表达而PPARδ为到处存在的。

在三个亚类中，PPARγ受到最多研究。所有参考文献提出PPARγ在 调节脂肪细胞的分化中(其中它被强烈表达)的关键作用。它还在系统脂 类体内稳定中起关键作用。

其特别地描述在国际申请WO96/33724中：PPARγ的选择性化合物， 如前列腺素-J2或者-D2，是用于治疗肥胖症和糖尿病的潜在活性物。

而且，本申请人在国际申请WO 02/12210、WO 03/055867和WO 2007/049158中已经描述了二芳化合物(composesbi-aromatiques)(PPARγ 型受体的活化剂)在药物组合物的制备中的用途，所述组合物用于治疗与 表皮细胞的分化异常有关的皮肤病。

仍然存在需要寻找显示出优良活性和有利的药物性质的新型化合 物。

本申请人现在已经鉴定了新型3-苯基丙酸衍生物，令人惊讶地它们 具有对于PPAR-γ受体的活性。

专利WO 2007/049158中描述的分子由于它们的共轭结构吸收高于 290nm的波长的UV。与此相反，本发明的化合物在该波长范围(290-700 nm)没有吸收。没有吸收有利地降低本发明的化合物的光毒性和光-基因 毒性的风险，其在局部施用的药物或者化妆品组合物情况下增加了使用 者的安全性。

而且，根据本发明的化合物最通常以固体形式获得，其具有通过使 用如重结晶的技术可使它们在工业规模的纯化容易操作的优点。最后， 使用固体化合物以制备药物和/或化妆品组合物还具有在它们的药物和/ 或化妆品开发范围内现实优点，这是由于与当这些化合物呈油形式时它 们可包含的残余溶剂相比，这些化合物包含的残余溶剂的比率几乎为 零。

因此，本发明涉及对应于以下通式(I)的化合物：

其中

-R₁代表羟基或者烷氧基；

-R₂代表氢、烷基、环烷基、任选被取代的芳烷基或聚醚基团；

-R₃代表氢、卤素、烷基或者烷氧基；

-R₄代表烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的芳烷基；

-X代表氧原子或者CH₂基团；

-Y代表氧原子、NR₅基团、OSO₂、OCO、NR₅CO或NR₅SO₂基团，

-R₅代表氢原子或者烷基；

以及其与可药用酸或者碱的盐、其可药用溶剂化物和其水合物。