[发明专利]包含微小RNA-21抑制剂的增强辐射敏感性的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及增强辐射敏感性的组合物。更具体而言，本发明涉及包含微小RNA-21抑制剂的增强辐射敏感性的组合物，所述微小RNA-21抑制剂通过与微小RNA-21互补结合来抑制微小RNA-21活性。还有，本发明涉及增强微小RNA-21表达水平高的癌症、特别是神经胶质瘤的辐射敏感性的方法。

背景技术

通常，在癌症的治疗中，单独或联合使用手术、放射治疗和化学治疗。在这些癌症治疗中，放射治疗广泛使用于每年渐增数目的癌症患者。

放射治疗现在对于各种癌症的治疗是必需的，但是癌症细胞的辐射抗性和由高剂量辐射引起的对正常组织的损害是放射治疗效率较低的主要原因。为了增加放射治疗的效率，已经对增强辐射敏感性的药物(下文称为“辐射敏感性增强剂”)进行了研究。迄今开发的大部分辐射敏感性增强剂是抗癌剂，诸如紫杉醇、顺铂等。

还有，替拉扎明(tirapazamine)已知为辐射敏感性增强剂，其没有抗癌活性，但已知其仅对含氧量低的肿瘤细胞起作用。进一步，由于含氧量低的肿瘤特有的内部压力，其无法被有效地输送到肿瘤组织之内，这导致放射治疗效率低下。

然而，结合放射治疗，增强辐射敏感性的抗癌剂被有限地使用，这是因为它们引起副作用，即，辐射治疗区域周围的炎症、消化道问题、恶心、呕吐、腹泻等。

一般而言，中枢神经系统癌症从不同的细胞谱系发生，包括神经胶质，诸如星形胶质细胞和少突胶质细胞。根据与邻近微环境的相互作用，星形细胞瘤(星形细胞肿瘤)可以分为弥散型和局限型。局限星形细胞瘤的生长对周围区域侵袭的潜能有限并且边界清楚，而弥散性星形细胞瘤显示肿瘤周边并且侵袭到原发病灶远端的细胞——与肿瘤分级无关。按WHO(世界卫生组织)分类，弥散性星形细胞瘤按恶性渐增的顺序可以分类为低度弥散性星形细胞瘤(II级)、多形性成胶质细胞瘤(III级)和多形性恶性胶质瘤(IV级；GBM)。所有这些三级弥散性星形细胞瘤均是侵袭性的。特别是，GBM在增殖、坏疽和缺氧、血管生成、对脑支撑结构的入侵，以及复发率和转移方面比其它星形细胞瘤恶性程度更高。因此，进行了各种尝试以增强治疗这些癌症的效率。然而，单独的化学治疗不足以治疗星形细胞瘤。在于癌症细胞变得对辐射有抗性方面，放射治疗也存在问题。

另外，连同手术和用抗癌剂治疗一起，如上所述，放射治疗是针对脑肿瘤最广泛使用的疗法之一。然而，不论手术、化学治疗、放射治疗或这些治疗的组合(例如放射治疗和化学治疗，或手术和放射治疗)，WHO-IV级GBM都显示预后差(复发)，存活时间中值小于约一年和五年存活率小于5％。在脑肿瘤的治疗中，放射治疗通过破坏细胞的DNA来起作用，从而抑制细胞周期(DNA损伤检查点)或诱导凋亡来去除不正常的细胞。然而，放射治疗的问题是癌症细胞对辐射的固有抗性和辐射抗性的增加，这可以导致癌症的复发。进一步，抗辐射的癌症细胞变得对抗癌剂有抗性。

因此，对于辐射敏感性增强剂存在迫切的需求，所述辐射敏感性增强剂使固有辐射抗性的癌症细胞对辐射敏感以及以最少的副作用使放射治疗最优化。

微小RNA——其为在各种癌症中发现的小的调节RNA分子——现在作为癌症治疗的新目标被提出。微小RNA通过降解或翻译抑制负向调节它们的目标mRNA，从而起肿瘤抑制或致癌基因的作用。最近的研究已经报道，微小RNA let-7为增强细胞毒性抗癌治疗的重要工具，这是由于其改变辐射应答的能力。在该背景下，本发明人已经研究了辐射敏感性增强剂的发展，强调微小RNA在转录后调节机制中起重要作用。

据报道，微小RNA-21在几乎所有患者的GBM样品中显示高表达水平并且在各种癌症中被过量表达。该报道表明，微小RNA-21充当各种癌症的致癌基因。另外，微小RNA-21被报道与乳腺癌细胞系、结肠直肠癌细胞系和其它癌细胞系中的细胞凋亡、细胞增殖和细胞迁移的调节有关。然而，迄今为止，在现有技术中，既没有报道微小RNA-21过量表达和辐射抗性之间的关系，也没有报道微小RNA-21增强辐射敏感性。

导入本发明，本发明人对辐射敏感性增强剂进行深入和透彻的研究，结果发现，微小RNA-21的表达水平与辐射抗性密切相关以及微小RNA-21抑制剂有效地增强癌症细胞对辐射的敏感性。

发明内容

【技术问题】

因此，本发明的一个目的是提供增强辐射敏感性的组合物，其包含微小RNA-21抑制剂。

本发明的另一个目的是提供增强癌症辐射敏感性的方法，所述癌症具有高的微小RNA-21表达水平。