[发明专利]作为酪氨酸酶抑制剂的羟基苯甲基或羟基吡喃酮甲基酯

说明书

发明领域

本发明涉及以取代的羟基芳基或羟基吡喃酮甲醇的酯为基础的 组合物，其减少黑色素形成。本发明另一方面涉及制备该组合物和酯 的方法以及使用该组合物的方法。

发明背景

皮肤的过度色素沉着直接涉及黑色素形成，黑色素是酪氨酸形成 的一种黑色色素。酪氨酸转化为黑色素的第一步由酪氨酸酶介导。有 效的酪氨酸酶抑制剂可抑制黑色素形成，有助于减少不良的皮肤色素 沉着(如提亮肤色、使肤色均匀或减少老年斑出现)。目前市场上有几 种酪氨酸酶抑制剂，包括氢醌、曲酸和熊果苷。但是，这些产品每一 种都有缺点。例如，曲酸的生物利用度低，所以功效差。又例如，氢 醌被空气、光和酪氨酸酶本身氧化。氢醌的这些氧化产物涉及皮肤刺 激，可能具有细胞毒性。

曲酸通常用作提亮肤色的成分。它是真菌代谢产物，已显示对于 局部使用是安全和有效的(综述于Burdock等，2001，Regulatory Toxicology and Pharmacology 33：80-101)。也已描述曲酸的单酯和二酯 (Nagai，S.；Izumi，T.，美国专利4,369,174)，具有优良的酪氨酸酶抑制 活性以便抑制皮肤中黑色素形成。这种抑制对于提亮肤色可产生良好 作用。

可用曲酸或4-羟基苯甲醇制备两种不同的单酯，因为母体分子具 有烯醇(或酚)和伯醇。在高温条件下用化学方法制备报道于美国专利 4,369,174的曲酸单酯，得到伯醇的酯。所用剧烈条件不适合对热不稳 定的反应成分。已报道曲酸被酶酰化，特别是在烯醇氧上(Liu，K.-J.； Shaw，J.-F.J.Am.Oil Chem.Soc.1998，75，1507-1511)。在相反的报道 中，日本专利申请(申请号2002-257704)指出在用酸或乙烯基酯作为酰 化剂时曲酸在羟甲基氧上被酶酰化。

生物利用度和功效更高的抑制剂更有可能提供显著的亮肤优点 且不刺激皮肤。其它可能的优点包括使用容易、存放期改善和使用频 率降低。本发明的目的是提供此类化合物和组合物。

发明概述

本发明一个实施方案涉及制备式1代表的酯化合物的方法：

包括使式2代表的醇：

与式3代表的酸衍生物：