[发明专利]多西紫杉在聚山梨醇酯80中的溶剂中的直接溶解

说明书

本发明涉及用于制备多西紫杉在聚山梨醇酯80中的溶液的新型方 法。

它涉更特别地及，根据本发明的第一实施方案，多西紫杉(docétaxel) 在有机溶剂中的增溶，涉及它与聚山梨醇酯80混合和蒸发溶剂。

多西紫杉在聚山梨酸酯中的直接溶解，即使是可能的，也是困难步 骤。它要求极其有效的搅拌系统或者对活性成分有害的温度升高。迄今 为止，多西紫杉在聚山梨醇酯80中的溶液已经通过三步骤方法进行制 备，第一步骤构成多西紫杉在乙醇中的溶解，然后与聚氧乙烯失水山梨 醇单油酸酯混合，最后蒸发乙醇。

很明显的是在包含多西紫杉的商业化组合物的成品配制剂中使用 的乙醇不是可用于本发明范围的唯一溶剂。因此，可以使用许多能够 溶解多西紫杉的并按各种比例能与聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯混溶 的溶剂。因此可以使用在大气压力下显示出40-153℃沸点的溶剂；在 这些溶剂中可以提到氯烷烃(特别地二氯甲烷或者氯仿)，酰胺(如二甲 基甲酰胺或者二甲基乙酰胺)，酯(如乙酸乙酯)，酮(如丙酮或者甲基异 丁基酮)或者腈(如乙腈)。优选的溶剂选自丙酮、乙腈、二氯甲烷或者 二甲基甲酰胺。用作在本发明范围内的原材料的多西紫杉可以是无定 形的多西紫杉或者以任何形式结晶的多西紫杉，如丙酮酸酯、醇化 物、水合物或者与乙腈的晶体。

根据本发明的方法不限于固体形式的多西紫杉在溶剂中的溶解、然 后加入聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(polysorbate)和蒸馏溶剂，而还在 于使用在纯化塔出口获得的多西紫杉溶液。这种溶液可以是多西紫杉 在单一溶剂(如乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或者四氢呋喃)中的溶液，而 还可以是在上述溶剂的混合物中的溶液。这些柱通常由二氧化硅柱组 成，但是可以使用任何其它可以用于该纯化的材料。在本发明范围中 优选使用二氧化硅，特别地以Lichrospher商标进行销售的二氧化硅。 完全优选地，使用显示出12μm粒径的Lichrospher二氧化硅。

待纯化的多西紫杉溶液优选地是多西紫杉在乙酸乙酯中或者在乙 酸乙酯与烃(如环己烷、己烷或者甲苯)的混合物中的溶液。来自纯化塔 的溶液，如果所包含的多西紫杉具有所要求的纯度，可以直接与聚氧 乙烯失水山梨醇单油酸酯混合然后蒸发所述一种或多种溶剂而没有呈 任何溶剂化物形式的多西紫杉的结晶。从经济的观点看其显示相当大 的优点。

本发明通过以下实施例将更完全地进行描述，所述实施例不应该 被认为是限制本发明。

实施例1(FTA 152)

将4.3320g多西紫杉三水合物溶于37.9g无水乙醇中，滴加108.0g 聚山梨醇酯80，出现大量的泡沫。在50毫巴压力与40℃浴温下进行蒸 馏。在蒸馏4小时10分钟之后，获得33.9g蒸馏物和167.8g(待被证实) 多西紫杉在聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯中的溶液(soluté)，所述溶液包 含低于0.01％乙醇和0.28％杂质。

实施例2(FTA 153)

将4.2017g乙腈溶剂化物形式的多西紫杉溶于533ml乙腈(419.2g) 中，滴加108.0ml聚山梨醇酯80。在55mPa的平均压力与40℃浴温下 进行蒸馏。在蒸馏6小时25分钟之后，获得99.2g多西紫杉在聚氧乙烯 失水山梨醇单油酸酯中的溶液，其包含0.06％乙腈和0.41％杂质。

乙腈溶剂化物用下列方式进行制备：

该方法包括使在7和10位双保护的多西紫杉去保护(détrocage)以得 到多西紫杉，其通过在甲苯/乙腈混合物中结晶进行分离。

在1升反应器中，进料：900ml乙酸乙酯、7.8mg 4-甲氧基苯酚和 78g用三氯乙氧基羰基进行双保护的多西紫杉。搅拌该反应介质然后在 减压下蒸馏出120ml乙酸乙酯。返回到23℃，进料37g锌。然后在将温 度保持在25±2℃同时倾倒74g乙酸。该倾倒持续1小时15分钟。维持 搅拌1小时15分钟，在该时间结束时反应是完全的。

在氮气下过滤该反应介质(锌滤饼)并且该滤饼用乙酸乙酯洗涤三 次。将母液和洗液合并然后它们用水洗涤然后用碳酸氢钠水溶液洗涤。 将7.2mg 4-甲氧基苯酚在2ml乙酸乙酯中的溶液加入到有机相中，然后 用水进行洗涤。