[发明专利]TACI-Ig融合蛋白如ATACICEPT用于制备治疗红斑狼疮的药物的用途

说明书

发明领域

在多个实施方案中，本发明涉及治疗自身免疫性疾病或免疫系统失调的方法和组合物，包括采用特定的剂量方案施用TACI-Ig融合蛋白如atacicept，其中所述剂量方案最大限度地阻断TNF族配体的功能。

发明背景

BIyS配体/受体族

三种受体TACI(跨膜激活子或钙调节Cyclophylin配体-反应剂)、BCMA(B细胞成熟抗原)和BAFF-R(激活B细胞因子的受体，属于TNF族)，已经被确定为对两种生长因子BLyS(b-淋巴细胞刺激物)和APRIL(一种诱导增殖的配体)具有特异的结合亲和性(Marsters et al.Curr Biol2000；10(13)：785-788；Thompson et al.Science 200 1；293：21 08-21 11)。TACI和BCMA既结合BLyS又结合APRIL，而BAFF-R似乎只能高亲和性地结合BLyS(Marsters et al.CurrBiol2000；10(13)：785-788；Thompson et al.Science 2001；293：21 08-21 11.)。因此，BLyS 能通过所有三个受体进行信号转导，而APRIL似乎只能通过TACI和BCMA进行信号转导。此外，BLyS和APRIL的循环异源三聚体复合物(三种蛋白的组合，含BLyS和APRIL中每种的一个或两个拷贝)已经在取自患系统免疫型风湿病疾病的患者的血清样品中得到鉴定，并显示出体外诱导B细胞增殖作用(Roschke et al.J Immunol 2002；169：4314-4321)。在所有三个受体的Ig融合蛋白之中，只有TACI-Fc5，如atacicept，能阻断异源三聚体复合物的生物活性(Roschke et al.J Immunol 2002；169：43 14-4321)。

BLyS和APRIL是B细胞成熟、增殖和存活的有效刺激物(Gross et al.Nature 2000；404：995-999.Gross et al.Immunity 2001；15(2)：289-302.Groom etal.J Clin Invest 2002；109(1)：59-68)。BLyS和APRIL可能是自身免疫性疾病持续所必需的，尤其是与B细胞有关的自身免疫性疾病。经基因工程改造表达高水平BLyS的转基因小鼠表现出免疫细胞失调，且表现出与在系统性红斑狼疮(SLE)患者中观察到的类似症状(Cheson et al.Revised guidelines for diagnosisand treatment.Blood 1996；87：4990-4997.Cheema et al.Arthritis Rheum 2001；44(6)：13 13-1 319)。类似地，在取自SLE患者及其它患类似类风湿性关节炎的各种自身免疫性疾病的患者的血清样品中测到增加水平的BLyS和APRIL(Roschke et al.J Immunol 2002；169：43 14-4321；Mariette X.，Ann Rheum Dis2003；62(2)：168-171；Hahne et al.J Exp Med 1998；188(6)：1185-1190)，这就将BLyS和/或APRIL与B细胞介导的疾病之间的关联从动物模型延伸到人。

系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫病，临床上以蜡白(waxing)和苍白的病程为特征，涉及多个器官包括皮肤、肾和中枢神经系统(Kammer G M andTsokos G C Eds.(1999)Lupus：Molecular and Cellular Pathogenesis 1st Ed，Human Press，N.J.；Lahita R G Ed.(1999)Systemic Lupus Erythromatosus，3rdEd，Academic Press，Amsterdam)。SLE的总体发病率为约1/2000，在700个高加索女性中约有一个在生命期间患SLE。(Lahita R G(1999)Curr.Opin.Rheumatol.Sep；l l(5)：352-6)。仅在美国，50万以上的人患SLE，大多数是怀孕期的女性(Hardin J A(2003)J.Exp.Med.185：1101-1111)。