[发明专利]具有多种药物的聚谷氨酸盐结合物和聚谷氨酸盐-氨基酸结合物

说明书

本申请要求于2007年5月9日提交的题为“具有多种药物的聚谷氨酸盐结合物和聚谷氨酸盐-氨基酸结合物”的第60/916,865号美国临时申请的优先权；以引用的方式将其整体并入本文。

发明背景

发明领域

本文大体上公开了其上结合有多种药物的生物相容性聚合物。本文描述的聚合物结合物能够用于多种药物、生物分子和显像剂递送应用。还公开了使用聚合物结合物治疗个体、诊断个体和/或使个体显像的方法。

相关领域描述

已经使用了多种体系来递送药物、生物分子和显像剂。例如，这样的体系包括胶囊、脂质体、微粒、纳米颗粒和聚合物。

已经表征和研究了多种基于聚酯的生物可降解体系。聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸及其共聚物聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是在药物递送应用的设计和性能发明被充分表征的生物材料的一些实例。参见Uhrich，K.E.；Cannizzaro，S.M.；Langer，R.S.and Shakeshelf，K.M.“Polymeric Systems for Controlled Drug Release(用于药物控释的聚合物体系)，”Chem.Rev.1999，99，3181-3198和Panyam J，Labhasetwar V.“Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells andtissue(用于向细胞和组织递送药物和基因的生物可降解的纳米颗粒)，”Adv.Drug.Deliv.Rev.2003，55，329-47。另外，已经广泛使用甲基丙烯酸2-羟基丙酯(HPMA)以产生应用于药物递送的聚合物。也已经研究了基于聚原酸酯的生物可降解体系。参见Heller，J.；Barr，J.；Ng，S.Y.；Abdellauoi，K.S.and Gurny，R.“Poly(ortho esters)：synthesis，characterization，properties and uses(聚(原酸酯)：合成、表征、性质和用途).”Adv.Drug Del.Rev.2002，54，1015-1039。也已经研究了聚酐体系。这样的聚酐体系通常是生物相容性的并且可以在体内降解成相对无毒的化合物，该化合物作为代谢物从身体消除。参见Kumar，N.；Langer，R.S.and Domb，A.J.“Polyanhydrides：an overview(聚酐：综述)，”Adv.Drug Del.Rev.2002，54，889-91。

基于氨基酸的聚合物也已经被视为新生物材料的潜在来源。已经研究了具有良好生物相容性的聚氨基酸用于递送低分子量化合物。已经确认了较少数量的聚谷氨酸和共聚物作为药物递送的候选材料。参见Bourke，S.L.and Kohn，J.“Polymers derived from the amino acidL-tyrosine：polycarbonates，polyarylates and copolymers withpoly(ethylene glycol)(衍生自氨基酸L-酪氨酸的聚合物：聚碳酸酯、多芳基化物以及与聚(乙二醇)的共聚物).”Adv.Drug Del.Rev.，2003，55，447-466。

所给予的疏水性抗癌药、治疗蛋白和多肽的生物利用度通常很低.这样的低生物利用度可能是由于疏水性药物和水溶液的双相溶液的不相容性和/或这些分子通过酶降解从血液循环的快速消除.增加所给予蛋白及其它小分子药剂的有效性的一项技术需要将所给予药剂与诸如聚乙二醇(“PEG”)分子的聚合物结合，这能够在体内提供保护以防止酶降解.这样的“PEG化(PEGylation)”通常可改善循环时间，并因此改善所给予药剂的生物利用度.

然而，PEG在某些方面有缺点。例如，因为PEG是线形聚合物，与支化聚合物相比，由PEG提供的空间保护有限。PEG的另一缺点是它通常容易在其两端衍生化。这会限制能够与PEG结合的其它官能分子(例如有助于向特定组织递送蛋白或药物的那些分子)的数目。

聚谷氨酸(PGA)是使疏水性抗癌药增溶所选择的另一聚合物。已经报道了与PGA结合的多种抗癌药。见Chun Li.“Poly(L-glutamicacid)-anticancer drug conjugates(聚(L-谷氨酸)-抗癌药结合物).”Adv.Drug Del.Rev.，2002，54，695-713。然而，目前FDA均未批准。