[发明专利]用于确定对血管内皮生长因子受体2调节剂的敏感性的生物标志物和方法

说明书

本申请根据美国法典第35编第119条(e)要求享有2007年4月13日提交的美国临时申请序列号60/911,547的权益。本申请援引并入该申请的全部教导。

发明领域

本发明一般地涉及药物基因组学领域，更具体地说，涉及用于在患者中监测应答或确定敏感性的的方法和程序，以鉴定个体化的遗传概貌(genetic profile)，这将有助于疾病和病症的治疗。

发明背景

癌症是一种在组织临床学上具有高度异质性的疾病。尽管人们已经将常规的组织学和临床特征与预后关联起来，但是相同的肿瘤表观预后类型在其对治疗的反应性和患者的结果生存率上存在很大变化。

需要新的预后性和预测性标志物(其有助于针对每位患者提供个体化的疗法)来在临床上准确预测患者对治疗(诸如小分子或生物分子药物)的应答。这个问题可以通过鉴定能够更好地预测患者对治疗的敏感性的新参数来解决。患者样品的分类是癌症诊断和治疗的一个关键环节。通过将患者对治疗的应答与分子和遗传标志物关联起来，可以为非应答性患者提供新的开发治疗方法的机会，或者可以因为某种治疗的功效的可信度更高而突出其相对于其它治疗选项的适用性。此外，对有可能对药品、药物或联合疗法产生良好应答的患者的预选能够减少临床研究需要的患者数量或加快完成临床开发方案所需的时间(M.Cockett et al.，Current Opinion inBiotechnology，11：602-609(2000))。

确定哪些患者对抗血管发生疗法(诸如VEGFR-2调节剂)有应答或预测患者的药物敏感性的能力是特别有挑战性的，因为药物应答不仅反映了靶细胞内在的特性，而且反映了宿主的代谢特性。利用遗传信息预测或监测药物应答的努力主要集中于具有广泛作用的个别基因，诸如多药抗性基因mdr1和mrp1(P.Sonneveld，J.Intern.Med.，247：521-534(2000))。

随着大规模表征基因mRNA表达模式的微阵列技术的发展，人们已有可能系统地寻找分子标志物和将癌症分类为迥异的亚群，而这些亚群在传统的组织病理学方法下是不明显的(J.Khan et al.，Cancer Res.，58：5009-5013(1998)；A.A.Alizadeh et al.，Nature，403：503-511(2000)；M.Bittner et al.，Nature，406：536-540(2000)；J.Khan et al.，Nature Medicine，7(6)：673-679(2001)；and T.R.Golub et al.，Science，286：531-537(1999)；U.Alon et al.，P.N.A.S.USA，96：6745-6750(1999))。这类技术和分子工具为在任意指定时间监测细胞群内大量转录物的表达水平提供了可能(参见，例如，Schena et al.，Science，270：467-470(1995)；Lockhart et al.，Nature Biotechnology，14：1675-1680(1996)；Blanchard et al.，Nature Biotechnology，14：1649(1996)；Ashby等的美国专利号5,569,588)。

最近的研究显示，由人肿瘤的微阵列分析产生的基因表达信息可以预测临床结果(L.J.van’t Veer et al.，Nature，415：530-536(2002)；M.Shipp et al.，Nature Medicine，8(1)：68-74(2002)；G.Glinsky et al.，J.Clin.Invest.，113(6)：913-923(2004))。这些发现为更好地预测和监测个体肿瘤对疗法的应答，从而极大地改进癌症治疗提供了希望。

PCT申请号PCT/US2006/034201提供了可用于鉴定对包含施用VEGFR-2调节剂的癌症疗法会产生治疗应答的哺乳动物的生物标志物。

需要新的和替代性的确定药物敏感性或监测患者应答的方法和程序来为个体化诊断的开发提供条件。个体化诊断对于基于患者的分子水平应答的疾病和病症治疗而言是必需的。

发明概述