[发明专利]促红细胞生成素互补或替代

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求享有2007年5月1日申请的U.S.临时专利申请No.60/927,059的权益，在此将其整体引入作为参考。

发明领域

本发明涉及使用化学肌醇-三焦磷酸盐(ITPP)来治疗贫血的组合物和方法。ITPP是血红蛋白的变构效应物，它具有穿过红细胞的质膜并降低那些细胞的血红蛋白的氧亲和性的能力。本发明进一步涉及ITPP作为药物来恢复红细胞正常氧合的用途。本发明进一步涉及ITPP在治疗贫血和其他相关病症中替代促红细胞生成素的用途。

发明背景

成年人具有大约5至6升的血。大约一半的体积为细胞所占据，其中大部分为红细胞(RBC，红血球)；还存在白细胞(白血球)和血小板。血浆是血液的液体部分，大约90％为水，10％为各种溶解物。这些溶解物包括血浆蛋白、有机代谢产物和废产物，以及无机化合物。

RBC的主要功能是将氧从肺部转运至其他器官，并将二氧化碳从组织转运至肺部，以排出体外。由于氧在水溶液中有限的溶解度，非常少的氧是通过血浆转运的。血液携带的大部分氧是通过红细胞的血红蛋白结合并转运的。哺乳动物的红细胞含有约35％重量的血红蛋白；它们不含有核、线粒体或其他胞内细胞器，并且在它们的自身代谢中不利用氧。

血红蛋白是具有大约64,500道尔顿的分子量的蛋白质，并且是唯一发现于RBC中的。其含有四个多肽链和四个血红素辅基，其中铁原子以亚铁状态结合。正常的球蛋白(血红蛋白分子的蛋白质部分)由两个α链和两个β链组成，各自具有特征性的折叠三级结构并带有血红素基团。四个多肽链以大致四面体的排列配合在一起，以组成血红蛋白特征性的四级结构。每个血红素基团可逆性地结合一个二氧分子，形成氧合血红蛋白；氧释放时，复合物还原成脱氧血红蛋白。血红蛋白的四个组成单位与氧协同作用，使得α-β二聚体内的引力随着加入的氧而释放，并且第四个氧分子以高于第一个氧分子300倍的亲和力结合蛋白质。相反，肌红蛋白(其是心脏和骨骼肌内氧转运的血红素蛋白)具有直接的行为，因为它起作用时更像血红蛋白四聚体分离的单个单位。

氧转运至组织取决于几个因素，包括但不限于，血流的体积、红细胞的数量、红细胞中血红蛋白的浓度、血红蛋白的氧亲和性，并且在特定物种中，取决于红细胞内高氧亲和性血红蛋白与低氧亲和性血红蛋白的摩尔比。血红蛋白的氧亲和性依次又取决于四个另外的因素：(1)氧分压；(2)pH；(3)血红蛋白中2，3-二磷酸甘油酸盐(DPG)的浓度；和(4)二氧化碳的浓度。在肺中，在100mmHg的氧分压下，大约98％循环中的血红蛋白得到氧饱和。这表示了血液的整个氧转运能力。全部氧合时，100ml的哺乳动物全血可以携带约21ml的气态氧。

通过血红蛋白的氧饱和曲线最好地说明了氧分压对于血红蛋白对氧的结合亲和性的影响，参见图1A。当血红蛋白分子溶液在一定范围的气态氧分压下处于平衡状态时，S形曲线描绘了由氧分子占据的血红素位点的百分比。结合第一个氧分子实际上提高了剩余的血红蛋白位点的氧亲和性。提高氧分压驱使结合亲和性朝向每个血红蛋白由四个氧分子完全饱和的平稳状态。

根据以下所示的等式，通过释放质子来完成血红蛋白和氧的可逆结合。如图1B中所说明的，pH的升高驱使平衡朝向右侧，并使血红蛋白在给定的分压下结合更多的氧。pH的下降降低了结合氧的含量。血液中pH-降低质子的来源包括由催化的二氧化碳和水的反应形成的碳酸以及血红蛋白α胺基结合二氧化碳用于转运时形成的氨基甲酸(-NH-C(＝O)-O-H).

HHb⁺+O₂HbO₂+H⁺

肺气室中的氧分压大约为90至100mmHg，并且pH也高于正常的血液pH(高达7.6)。在该压力和pH下，血红蛋白得到大约98％的氧饱和，即，接近其最大能力。相反，外周组织的内部毛细管中的氧分压只有约25至40mmHg，并且那里的pH接近中性(约7.2至7.3)。氧释放偏好在肌肉中，因为那些细胞以高速率利用氧，因此降低了局部的氧浓度。因此，通过肌肉毛细管的血液从接近饱和的红细胞血红蛋白将约四分之一的结合氧释放至血浆中，然后进入肌肉细胞中。当离开肌肉时，血红细胞只有约75％的饱和，当在肺和外周组织之间循环时，静脉血血红蛋白在约65至97％氧饱和之间循环。因此，pH和氧分压协同影响了氧的释放。