[发明专利]作为ITPKB抑制剂的化合物和组合物

说明书

本申请要求于2007年6月15日提交的U.S.临时申请序号60/944,345的权益，其整体通过引用并入本文。

本发明提供了一类新的化合物、含有此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物治疗或预防与异常或失调的B细胞活性相关的疾病或病症、特别是涉及肌醇1，4，5-三磷酸3-激酶B(ITPKb)异常活化的疾病或病症的方法。

蛋白激酶代表蛋白质的一类大家族，它在调节多种细胞过程和维持对细胞功能控制中起重要作用。这些激酶的部分、非限制性名单包括：非蛋白底物激酶如IPTKb；受体酪氨酸激酶如血小板衍生的生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体、trkB、Met和成纤维细胞生长因子受体、FGFR3；非受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src；和丝氨酸/苏氨酸激酶如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)和SAPK2α、SAPK2β和SAPK3。已经在很多疾病状态、包括良性和恶性增殖性病症以及由免疫和神经系统的不适当激活引起的疾病中观察到异常激酶活性。

本发明的新化合物抑制ITPKb的活性，因此其被寄望可用于治疗ITPKb相关的疾病。

发明概述

一方面，本发明提供了式I化合物和其N-氧化衍生物、前药衍生物、受保护的衍生物、单独异构体与异构体混合物，以及这些化合物的可药用盐和溶剂合物(例如水合物)：

其中：

n选自0、1、2和3；

m选自0、1、2和3；

A可含有至多3个被-N＝替代的基团，选自-CR₁＝、-CR₂＝和-CR₅＝；

R₁、R₂和R₅独立选自氢、羟基、卤素、氰基、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基和氰基取代的C_1-6烷基；

R₃和R₄与连接R₃和R₄的碳原子一起形成与环A稠合的5元至6元杂环，其含有至多4个选自O、C(O)、S(O)₂、CR₁₁R₁₂和NH的基团；其中每一个R₁₁和R₁₂独立选自氢、C_1-3烷基和卤素取代的C_1-3烷基；或者R₁₁和R₁₂与它们均连接的碳一起形成C_3-7环烷基；

R₆和R₇独立选自氢、C_1-3烷基和卤素取代的C_1-3烷基；或R₆和R₇与它们均连接的碳一起形成C_3-7环烷基；

R₈选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、卤素取代的C_1-6烷基和羟基取代的C_1-6烷基；或者两个R₈基团可结合形成烷基桥；或当两个R₈基团与同一个碳原子连接时，它们与它们均连接的碳一起形成C_3-7环烷基；