[发明专利]作为大麻素CB1受体调节剂的4,5-二氢-(1H)-吡唑衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及药物和有机化学领域，并提供作为大麻素CB₁受体调节剂的4，5-二氢-(1H)-吡唑(吡唑啉)衍生物，以及它们的中间体和制剂，以及应用这些化合物的方法。

背景技术

大麻素(CB)受体为内源性大麻素系统的一部分，该内源性大麻素系统与神经学、精神病学、心血管、胃肠、生殖和进食障碍以及癌症有关(De Petrocellis，2004；Di Marzo，2004；Lambert，2005；Vandevoorde，2005)。

CB₂受体主要存在于免疫系统(脾、扁桃体、免疫细胞)，而且还存在于星形胶质细胞、小胶质细胞并且一定程度地存在于中枢神经系统。CB₂受体调节已经与炎症性和神经性疼痛的感受，以及过敏、哮喘、多发性硬化、骨质疏松和(神经)炎症性状况有关系(Van Sickle，2005；Giblin，2007；Ibrahim，2005；Ashton，2006，Ofek，2006)。

SR141716A，现称为利莫纳班，及其它CB₁受体调节剂(包括CB₁/CB₂受体亚型选择性受体拮抗剂)具有数种潜在的治疗应用，包括治疗以下障碍或状况的药剂：精神病，焦虑症，抑郁症，注意缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖症，成瘾，欲望，药物依赖性，神经变性障碍，痴呆，张力障碍，肌肉强直，颤抖，癫痫症，多发性硬化，创伤性脑损伤，中风，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，癫痫症，亨廷舞蹈病，图雷特综合征，脑缺血，脑中风，颅脑创伤，中风，脊髓损伤，神经炎性障碍，斑块硬化，病毒性脑炎，脱髓鞘作用相关的障碍，以及用于治疗疼痛障碍，包括神经性疼痛障碍，脓毒性休克，青光眼，糖尿病，癌症，呕吐，恶心，胃肠机能紊乱，胃溃疡，腹泻，性功能障碍，冲动控制障碍和心血管障碍的药剂(Boyd，，2005；Sorbera，2005；Carai，2005；Lange，2004&2005；Hertzog，2004；Smith，2005；Thakur，2005；Padgett，2005；Muccioli，2005&2006；Reggio，2003；Adam，2006；2007)。

具有大麻素CB₁受体拮抗或反向激动亲和性的二芳基吡唑啉衍生物已经在WO 01/70700、WO 03/026647、WO 03/026648、WO2005/074920中被要求保护并由Lange(2004a，b，2005a，b)进行了描述。充当对CB₁受体的激动剂或部分激动剂的吡唑啉衍生物还没有被报道，但是某些吡唑啉衍生物已经被要求保护作为害虫控制剂(JP 61189270)和作为有丝分裂驱动蛋白抑制剂(WO2006/068933、WO2003079973)。

本发明的目的是开发具有CB₁受体激动活性的新型化合物。

发明内容

本发明人令人意外地发现，用(取代的)烷基结构部分替换WO01/70700中描述的4，5-二氢-吡唑中的3-芳基或3-杂芳基并结合(1)在吡唑啉结构部分1-位处的不同取代模式和(2)在吡唑啉结构部分5位处存在一个或两个烷基取代基，获得具有强效CB₁受体亲和性的新型化合物。发现这些化合物中的一些充当CB₁受体的部分或完全激动剂。本发明的化合物还显示对CB₂受体的亲和性。该化合物可以充当CB₂受体激动剂、CB₂受体拮抗体或CB₂受体反向激动剂。

本发明涉及通式(I)的化合物：

或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物，或任何上述物质的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中

R表示C_3-10线性烷基、C_4-10支化烷基、C_4-10炔基、C_3-10-杂烷基或C_5-8-环烷基-C_1-5-烷基，这些基团任选被1-3个氟原子取代或

R表示芳基-C_1-3-烷基或杂芳基-C_1-3-烷基，其任选被1-3个取代基Y取代，取代基Y可以是相同或不同的，选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基，或