[发明专利]富烯和富瓦烯类似物及它们在治疗癌症中的应用

说明书

发明领域

本发明涉及治疗原发性和转移性癌症的新方法和组合物。这些方法和组合物使用富烯和/或富瓦烯。这些化合物和包含这些化合物的药物组合物对于治疗人的原发性和转移性癌症是特别有用的。本发明也包括施用该治疗性化合物或组合物的各种模式。

本发明是在政府支持下完成的，国立卫生研究院颁发的授权号是AR47901。政府对本发明具有一定权利。

发明背景

癌症的首要特征在于，给定正常组织产生的异常细胞数量增加，这些异常细胞侵入邻近的组织，以及恶性细胞通过淋巴或生血扩散到局部淋巴结和远端位点(转移)。癌症是一个多步骤的过程，从较小的癌前变化开始，在一定条件下可以发展成瘤形成。恶性内皮肿瘤在涉及血管内皮生长因子(VEGF)和其主要的促有丝分裂受体血管内皮生长因子受体2的自分泌环的设置中出现。

活性氧簇(ROS)据信是癌症中生长和血管发生的介导子。ROS增多通常与细胞例如Ras-变异细胞和用生长因子处理的细胞生长相关。当非变异细胞对调节ROS产生的生长因子/细胞因子应答时，培养中的肿瘤细胞通常会过度地产生H₂O₂。

NAD(P)H氧化酶(Nox)是一种细胞表面蛋白，具有对苯二酚(NADH)氧化酶和蛋白质二硫化物-硫醇互变活性。一般地，大多数形式的酶可以同等有效地利用NADH或NADPH。有很多形式的Nox，包括Nox 1-5、二元氧化酶1和2(Duox 1和2)以及p22(phox)、p47(phox)和小G蛋白Rac1。

Nox据信会导致在某些癌症中ROS的水平升高。产生活性氧的Nox酶涉及血管生成开关，Nox抑制剂对于体外ang-2产生和体内bEnd.3肿瘤生长具有作用，可以使用Nox酶抑制剂药理性地抑制ang-2产生，所述Nox酶抑制剂几乎消除了体内bEnd.3血管瘤的生长。因此，靶向ang-2产生的信号转导阻滞可以用于在体内治疗人的血管瘤。Journal of Investigative Dermatology advance onlinepublication，1 June 2006；doi：10.1038/sj.jid.5700413。

对于特定的Nox酶，据显示，Nox1转染到前列腺癌细胞株中引人注目地增强了肿瘤生长(Arbiser等人：PNAS 99：715-720，2001)，前列腺瘤显示出H₂O₂水平升高。此外，近来发现，前列腺瘤显示了较高水平的Nox1和过氧化氢(Lim等人，Prostate.2005Feb1；62(2)：200-7)。Nox1依赖性过氧化物产生也显示出会控制结肠腺癌细胞迁移(Sadok等人，Biochim.Biophys.Acta.1783(1)：23-33(Jan 2008))。Sadok证明了，抑制或向下调节Nox1导致过氧化物产生减少以及α2β1整连蛋白膜利用率下降。因此，在前列腺癌中Nox蛋白水平和ROS是相关的，Nox1/H₂O₂的增加与致肿瘤性的增加相关。

Nox4据信涉及癌细胞例如前列腺癌细胞凋亡的抑制(Vaquero等人，J Biol Chem.2004Aug 13；279(33)：34643-54)。Vaquero建议，由NAD(P)H氧化酶(极可能是Nox4)产生的生长因子诱导的ROS保护前列腺癌细胞免于凋亡，在某些前列腺细胞(即MIA PaCa-2和PANC-1细胞)中用Nox4反义寡核苷酸转染抑制了NAD(P)H氧化酶的活性和ROS产生，并会在这些细胞中刺激凋亡。

Akt是PI3K的一种下游信号分子，已知它会诱导产生ROS的酶Nox4表达。一个研究将Akt引入到放射状生长的WM35黑素瘤以检验Akt的过度表达是否足以将细胞从放射状生长转变为垂直生长。Akt的过度表达导致VEGF向上调节，过氧化物ROS产生增加以及转变为更显著的糖酵解代谢。皮下植入过度表达Akt的WM35细胞产生了体内快速生长的肿瘤，而媒介控制细胞(vector control cells)不会产生肿瘤。Arbiser等人，J.Clini.Invest.117(10)：2762-2765(2007)。该数据支持了下列论断：抑制Akt可以抑制向下调节Nox 4的产生，然后抑制过氧化物产生，并由此治疗癌症。