[发明专利]涂覆/镀覆有化学物的镀金支架和结合寡核苷酸的镀金支架及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及镀金支架及其制备方法。更具体而言，本发明涉及依次 涂覆有诸如2-氨基烷基硫醇、表卤代醇(epihalogenhydrin)和二胺化合物等 各种化学材料的镀金支架，还涉及寡核苷酸镀金支架，所述寡核苷酸镀 金支架通过将生物材料寡核苷酸结合到涂覆有所述化学物的镀金支架而 制备。

背景技术

美国心脏协会报道心血管疾病是死亡的最大原因，每天有超过2,600 人因心血管疾病死亡。自20世纪80年代饮食习惯开始西方化以来，韩 国也显示出由动脉粥样硬化引起的疾病患病率增加。

经皮腔内冠状动脉成形术是在进行心血管造影术后当有严重的血管 狭窄时治疗狭窄的方法，其可对患有脑卒中、心绞痛、心肌梗死等的患 者进行。它是经血管的侵入性治疗。然而，出于旁路(bypass)的原因，住 院治疗所需天数比外科手术的住院治疗所需天数更短并且可以进行数项 随访操作，显示出较低的死亡率。对于治疗而言，可将导丝插入有损伤 的冠状动脉并将气囊导管置于损伤部位，之后通过压力使气囊导管膨胀 从而使狭窄损伤变宽。通过膨胀的气囊引起的动脉粥样硬化斑块的断裂、 破碎和伸展使损伤部位变宽。然而，该方法的缺点在于它需要进行数次， 这是因为通过引发血管重构会产生副作用，该副作用可造成血管损伤和 中膜伸展并使30％～70％的患者在6个月内重新具有狭窄损伤。

即使将这一过程重复数次之后，当由于血管剥离和断裂的动脉粥样 硬化斑块而出现严重狭窄或血管阻塞时，可插入支架(一种金属网)来预 防。

自从1994年Benestent和Stress的临床研究确立支架治疗的再狭窄 降低率可以比气囊血管成形术更高，支架手术已经更加常见，在目前临 床的冠状动脉狭窄治疗中达到80％～90％。即使在支架手术得到普及之 后，也有15％～20％的再狭窄不能得到解决。曾采用放射治疗来克服这 一问题，但其应用由于后期会形成再狭窄和血栓而受到限制。然而，为 了克服这一问题，近来开发了涂覆有药剂的支架，从而通过使用抗癌剂 或免疫抑制剂可将支架表面上的再狭窄率降至低于10％(西罗莫司洗脱 支架(Sirolimus eluting stent)的实例有Ravel、Sirius、C-Sirius、E-Sirius、 Direct、Svelte、Sirius、Reality；紫杉醇洗脱支架(Paclitaxel-eluting stent) 的实例有Taxus I～VI、Endeavor-I～III等)并且它们的效率经研究得到证 实。然而，由于涂覆支架的这些药剂使用了抗癌剂或免疫抑制剂，因而 可能在内皮细胞中有毒性。

在韩国每年要进行10,000次以上的经皮冠状动脉介入治疗，国内市 场价值超过2,000万美元。血管成形术用支架几乎没有国产化，并且每年 要花费大量的国家财富来支付在海外开发的所有医疗材料和药剂的特许 权。因此，可以预见心血管疾病的新靶标和新药的开发将带来巨大的经 济和社会效益。由于据报道涂覆有药剂的支架可有效且持续地输送局部 药剂并显著降低支架内的再狭窄率，这种支架最近已经出现在本国市场 上，价格比现有支架约高2倍。而且，预计涂覆有药剂的支架的未来市 场将更快增长，因而对其技术开发有着迫切需要。

另一方面，现在全球生物材料试剂市场都在增长。在RNA研究中， RNA干扰(RNAi)研究十分受人瞩目，尤其是可以诱导RNA干扰的小干 扰RNA(siRNA)技术得到极大关注。而且引起RNA干扰的siRNA可拦 截蛋白合成的基因信息，就好像它是传递基因信息的RNA线的基因开关， 因而其可应用于包括传染病治疗以及遗传疾病治疗在内的各种方法。

现有RNA干扰技术中最重要的问题是没有siRNA输送系统，因此 亟需可使siRNA插入靶标细胞的有效安全的输送系统从而良好地诱导 RNA干扰效应。

发明内容

就本发明而言，与镀金支架结合的寡核苷酸当中的siRNA是生物材 料，其可使化学物(药物)的毒性减至最小、帮助中间层中的平滑肌细胞以 独特方式起作用并据预期可带来抑制增殖的效果。此外，将siRNA与镀 金支架结合并将其插入会增加损伤部位的局部浓度并将全身毒性减至最 小。化学涂覆支架或转化siRNA的技术可以分别来介绍，但本发明中进 行的将siRNA与镀金支架结合的技术迄今还未有实施，因而它是一种新 颖的方法。