[发明专利]降钙素原前体抗原T表位

说明书

技术领域

本发明涉及降钙素原前体T表位及其在癌症免疫疗法中的应用。

背景技术

由具有不同实体瘤的病人衍生的肿瘤反应性CTL的分析已经导致有前景的对于恶性 疾病的新治疗方法，新的治疗或者通过在用IL-2将它们转移进入病人体内以前体外发展T 细胞(GATTINONI et al.，Nat Rev Immunol，6，383-93，2006)、或者通过鉴别它们的随后能够 被应用于治疗性疫苗的靶Ag而进行。人们已经鉴定了大量被来自PBL、或者来自肿瘤渗 透性淋巴细胞(TIL)的CTL识别的与肿瘤有关的Ag。大部分这种工作是用恶性黑色素瘤 肿瘤进行的。不幸的是，临床研究表明，尽管抗肿瘤CD8T细胞的频数提高了，但当前的 治疗性疫苗的效果仍然限于转移性的黑素瘤病人(ROSENBERG et al.，Nat Med，10，909-15， 2004)。目前的研究集中在更好地了解观察到的稀有的肿瘤退化机制(GERMEAU et al.，J Exp Med，201，241-8，2005；LURQUIN et al.，J Exp Med，201，249-57，2005)、抗疫苗CD8T 细胞的激活状态和它们迁移至肿瘤位点的能力，并且集中在确定控制肿瘤特异性的T细胞 与肿瘤细胞和平共存的局部机制。

人们极少知道人类肺肿瘤对CTL攻击的抗原性和敏感性。这些肿瘤大部分是非小细胞 肺癌瘤(NSCLC)、包括鳞状细胞(SCC)、腺细胞(ADC)和大细胞(LCC)癌瘤的一个 大组。NSCLC能够被TCRα/βT细胞渗透(ECHCHAKIR et al.，Int Immunol，12，537-46， 2000)。经鉴别的T细胞标靶Ag包括：被HER2/neu原致癌基因编码的肽(YOSHINO et al.， Cancer Res，54，3387-90，1994)，该肽在许多肺肿瘤中被过表达；以及被数种基因编码的肽， 该基因被发现含有相对于自体正常细胞的在肿瘤细胞中的点突变。这些突变基因包括：延 伸因子2(HOGAN et al.，Cancer Res，58，5144-50，1998)、苹果酸酶(KARANIKAS et al.， Cancer Res，61，3718-24，2001)、突变α-辅肌动蛋白-4(ECHCHAKIR et al.，Cancer Res，61， 4078-83，2001)和NFYC(TAKENOYAMA et al.，Int J Cancer，118，1992-7，2006)。另外，数种 癌症/生殖系基因在NSCLC中被表达(WEYNANTS et al.，Int J Cancer，56，826-9，1994； SHICHIJO et al.，Int J Cancer，64，158-65，1995；YOSHIMATSU et al.，J Surg Oncol，67，126-9， 1998；JANG et al.，Cancer Res，61，7959-63，2001；GRUNWALD et al.，Int J Cancer，118， 2522-8，2006)，这将导致肿瘤特异性Ag存在于癌细胞的表面。然而，迄今尚未在肺癌病人 中发现自发的抗MAGE型Ag的T细胞反应。因此，新的肺癌Ag、尤其是被数种病人的 肿瘤共享的那些Ag的识别将有助于在肺癌中新颖的疫苗接种策略的设计和免疫学监控。

大多数被CD8T细胞识别的抗原性肽来源于胞内成熟蛋白质的蛋白酶体的降解和它 们被与抗原加工相关转运体(TAP)从胞液进入ER(内质网)的输送(参见ROCK & GOLDBERG，Annu Rev Immunol，17，739-79，1999)。得到9至10个氨基酸(a.a.)的肽可结 合I类MHC(MHC-I)分子，然后被输送至细胞表面。数量不断增加的被肿瘤反应性T 细胞识别的表位已经被报道由非经典的机制所导致，该机制在转录、拼接或翻译水平上起 作用(参见MAYRAND & GREEN，Immunol Today，19，551-6，1998)。值得注意的是，许多肿 瘤表位很少被在加工Ag、以及激活CD8T细胞的能力是独特的DC加工，但是DC它们 可组成性地表达免疫蛋白酶体(MOREL et al.，Immunity，12，107-17，2000；CHAPATTE et al.， Cancer Res，66，5461-8，2006)。