[发明专利]苯并咪唑及其药物组合物

说明书

相关申请的参考

本申请要求于2007年4月20日提交的美国临时申请序列号 60/912,980的优先权，其以引用方式结合于本文。

背景技术

结核病(TB)是被确定的第一传染病之一。针对控制和消除此疾 病已进行了50多年的研究。然而，TB的根除仍然是基础和临床研 究科学家的最突出的挑战之一。

TB曾经被认为已得到控制，但在二十世纪九十年代早期的美 国，TB病例报告急剧上升。虽然在工业化国家中这种趋势已被扭 转并且报告的新病例数目已稳定降低，但TB仍然是全球主要的公 共健康威胁。来自WHO的最近的统计资料估计每年有大约八百四 十万新病例，其中全球死亡率为23％或大约每年两百万死亡。

不良的化疗药物和不适当的局部控制计划促使无力管理TB并 导致出现引起结核分枝杆菌(Mtb)的细菌的耐药菌株。在1996年和 1999年之间在58个国际网站进行的调查发现在爱沙尼亚、拉脱维 亚以及俄罗斯异常高比率的单一和多药耐药株，并且揭示了国家如 中国和伊朗正形成多药抗性(MDR-TB)的高发病率。参见Kruuner， A.，Sillastu，H.，Danilovitsh，M.，Levina，K.，Svenson，S.B.，Kallenius， G.，以及Hoffher，S.E.的(1998)Drug resistant tuberculosis in Estonia， IntJTuberc LungDis 2，130-3。显著地，MDR-TB比敏感性TB更难 治疗，其需要给予更昂贵的第二线抗生素长达两年。对至少一种第 一线TB药物(异烟肼(INH)、利福平(RIF)、吡嗪酰胺或乙胺丁醇) 的抗性频率为在乌拉圭的1.7％至在爱沙尼亚的36.9％。抗性频率表 明了全球性问题，其不仅涉及Mtb的传播而且涉及治疗。

最后，至关重要的是TB在HIV/AIDS患者中作为主要机会性 病原体的作用。因此，迫切需要开发新的TB药物，其可有效抵抗 敏感性和抗性Mtb菌株。

同样，需要新药物来治疗被土拉弗朗西斯菌(Francisella tulerensis)(引起土拉菌病的细菌)感染的患者。然而，土拉菌病 主要是在人类中地方性流行的，它引起病变和类似流感的症状。发 现治疗土拉弗朗西斯菌的新方法是非常重要的，因为它是目前已知 的大多数病原微生物之一。因此，它目前由疾病控制和预防中心列 为A类选择剂，这是由于它作为生物恐怖剂的潜力。

发明内容

本发明涉及具有结构式I的分子：

其中：

R¹表示NH₂、NHR⁶、NR⁹R¹⁰、NR⁶CONR⁹R¹⁰、NR⁶CSNR⁹R¹⁰、 OH、OR⁶、SH、SR⁶、CHO、COOR⁶、COR⁶、CH₂OH、CR⁷R⁸OH、 CH₂OR⁶、CR⁷R⁸OR⁶、CH₂NH₂、CR⁷R⁸NH₂、CR⁷R⁸NR⁹R¹⁰、烷基、 环烷基、芳基、或卤基；

R²和R⁴独立地表示H、烷基、环烷基、或芳基；

R³表示烷基、环烷基、或芳基；

R⁵表示H、R⁶、OR⁶、SR⁶、NH₂、NHR⁶、或NR⁹R¹⁰；

X表示O、S、NH、或NR⁶；