[发明专利]应用ABL酪氨酸激酶抑制剂优化慢性粒细胞白血病的治疗的方法

说明书

本发明涉及治疗人类患者群的慢性粒细胞白血病(CML)的方法。

较多地报道了用甲磺酸伊马替尼成功治疗大多数慢性期CML患者。但是，对于那些效果不太好的患者，为了提高治疗效果需要详细了解治疗响应的关键的决定因素。先前已经证实对伊马替尼-诱导的激酶抑制的内在敏感性是响应的良好预测因子(White D，Saunders V，Lyons AB等人，Blood.2005；106：2520-2526；Schultheis B，Szydlo R，Mahon FX，ApperleyJF，Melo JV.Blood.2005；105：4893-4894)，并且证实其与伊马替尼的胞内摄取和保留(IUR)紧密相关(White DL，Saunders VA，Dang P等人，Blood.2006；108：697-704)。进一步证实伊马替尼的主动转运取决于有机阳离子转运蛋白OCT-1(Thomas J，Wang L，Clark RE，Pirmohamed M.Blood.2004；104：3739-3745；White DL，Saunders VA，Dang P等人，OCT-1mediated influx is a key determinant of the intracellular uptake of imatinibbut not nilotinib(OCT-1介导的流入是伊马替尼而不是尼罗替尼的胞内摄取的重要决定因素).Blood.2006；108：697-704)。

OCT-1蛋白质是最大的转运蛋白超家族(溶质载体家族)中的一员(Koepsell H，Endou H.Pflugers Arch.2004；447：666-676)，其以生电方式转运多种有机阳离子，包括药物、毒素和其它异生物质。预测转运蛋白具有12个跨膜区，以及具有针对不同底物和抑制剂的部分重叠的相互作用区的结合袋(Koepsell H，Schmitt BM，Gorboulev V.Rev Physiol BiochemPharmacol.2003；150：36-90)。还证实了通过磷酸化状态(Ciarimboli G，Schlatter E.Pflugers Arch.2005；449：423-441)和某些化合物来转录后调节OCT-1，例如PKA、Src-样p56和CaM。

现在发现IC50^伊马替尼和OCT-1活性之间存在显著的相关性，并且发现低IC50^伊马替尼的患者比高IC50^伊马替尼的患者具有显著更高的OCT-1活性。这意味着更高的OCT-1活性与更有效抑制药物靶标相关。通过比较OCT-1活性与TIDEL试验招募的所有患者中的分子响应(慢性期刚被诊断为CML患者，其早期接受600mg甲磺酸伊马替尼)，证实了历经24个月伊马替尼治疗，高OCT-1活性的患者比低OCT-1活性的患者获得显著更高的分子响应。进一步发现低OCT-1活性的那些患者的分子响应是剂量依赖的，接受600mg甲磺酸伊马替尼的患者24个月后比接受少于600mg的那些患者获得显著更好的分子响应。值得注意的是辨别出这样一组具有低OCT-1活性的患者，如果他们每天不接受600mg或至少600mg试验剂量的甲磺酸伊马替尼，他们将处于更高的欠佳或失效的伊马替尼响应的风险中。进一步研究结果表明当与随机给予400mg伊马替尼的那些患者相比，更高比例的随机给予800mg伊马替尼的低OCT-1活性的患者12个月后获得MMR。本文公开的数据证实剂量是克服低OCT-1活性的患者的欠佳响应风险的重要因素。

重要的是，在诊断的时候应用该功能分析来确定OCT-1活性可以辨别出可能对标准剂量的甲磺酸伊马替尼具有良好响应的CML患者，以及那些最可能从更高剂量的甲磺酸伊马替尼中受益的患者。

因此，本发明涉及治疗温血动物的CML的方法，该方法包括以下步骤：

(a)治疗前确定患有CML的温血动物的血中OCT-1活性，和

(b)给患有CML的显示OCT-1活性的温血动物施用日剂量为约500至1200mg的甲磺酸伊马替尼，相应于伊马替尼细胞内浓度低于约6.0至10.0ng/200,000个细胞，特别是约8.0至8.5ng/200,000个细胞。

“约”：本文和整个说明书中所用的单词“约”指的是数值可以在所示数值的-10％至+10％的范围内变化。优选在所示数值的-5％至+5％的范围内变化。

温血动物优选是人类。