[发明专利]包含甲状腺激素的新药物组合物以及它们的治疗应用

说明书

发明领域

本发明涉及包含甲状腺激素的新药物组合物以及它们的治疗应用。

发明背景

甲状腺激素已经知道很长时间了。甲状腺激素家族是T4激素，和由T4的连续单脱碘作用产生的衍生碘化甲腺原氨酸。Hulbert A.J描述了T4的脱碘作用级联通道(Biol.Rev.，2000)。T4通过外环5’-脱碘作用产生T3，或者通过内环5’-脱碘作用产生rT3。T3通过外环5’-脱碘作用产生3，5-T2，或者通过内环5’-脱碘作用产生3，3’-T2。rT3通过外环5’-脱碘作用产生3，3′-T2，或者通过内环5’-脱碘作用产生3′，5′-T2。通过内环5’-脱碘作用从3，5-T2，或者通过外环5’-脱碘作用从3，3’-T2获得3-T1。通过内环5’-脱碘作用从3，3’-T2，或者通过外环5’-脱碘作用从3′，5’-T2获得3’-T1。

作为信息，表1给出了甲状腺激素家族的几个成员的化学式。

表1  碘化甲腺原氨酸激素的化学式

甲状腺激素，特别是T3激素的已知作用，主要是由与甲状腺激素的两个核受体，TRα-1和TRβ-1的结合产生的，TRα-1和TRβ-1属于核受体TR-α和TR-β家族，而且被认为具有不同的作用。这些受体认为是对T3高特异性的，特别是关于碘的数量和空间排列(Bolger et al，J.Biol.Chem.，1980；Koerner et al.，J.Biol.Chem.，1975；Dietrich et al.，J.Med Chem.，1977)。由于甲状腺核受体的这个发现，大部分科学家已经专注于甲状腺激素的翻译转变作用。

T3激素高效结合核受体，但是T4激素结合效率较低。来源于T4和T3的激素不与核受体结合(Koerner et al.，J.Biol.Chem.，1975；Lazar，Endocrine Rev.，1993；Hulbert，Bio.Rev.，2000；Oppenheimer，Biochimie，1999；Yen，Physiol.Rev.，2001)。

T3激素用于治疗肥胖的应用是本领域技术人员公知的。然而，由于T3激素严重的副作用，特别是心脏副作用，它的应用是非常有限的。甲状腺机能减退的治疗依赖于T3，T3可以直接使用或通过它的非常少的活性前体T4激素的转化体内产生(Yen，Physiol.Rev.，2001)。T3被认为是天然的活性甲状腺激素。

甲状腺激素如T3通过核受体通道诱导的作用，是以很低的浓度观察到的生理学重要的作用。当把T3施用给那些没有遭受甲状腺机能减退的个体时，这些作用经常是有害的。这些作用可以认为是与核受体通道相关的“甲状腺机能亢进作用”。

国际申请WO2005/009433和相应的科技论文已经公开了3，5-T2对高能代谢的作用(Lanni et al.，The FASEB Journal，2005)。更特别地，接受高脂肪饮食和用每天3，5-T2腹膜注射治疗的正常大鼠，获得低于未治疗大鼠的体重和脂肪沉积。3，5-T2激素因此建议用于治疗肥胖和相关的病理。

rT3激素通常被认为是非活性激素，而且认为代表甲状腺激素的灭活通道(Yen，Physiol.Rev.，2001)。因此，增加的rT3血浆浓度经常发现于低T3综合征中。最近，已经在星形细胞的建立和构建中公开了rT3的大脑作用(Farwell et al.Endocrinology，2006)。

在现有技术中，还从来没有公开甲状腺激素对胰岛素和血糖具有作用。

糖尿病是一种特征为高血糖的慢性病。

1型糖尿病起因于分泌胰岛素的胰腺细胞的破坏。1型糖尿病的治疗特别在于施用胰岛素。

2型糖尿病在群体中比1型糖尿病更常见，而且通常与肥胖相关。2型糖尿病的特征为两种相互依赖的异常：胰岛素抗性，和由于对血糖过多的应答而致的降低的胰岛素产生。

2型糖尿病的治疗特别在于，在降低血糖和糖尿病患者的体重中，使用胰岛素的拮抗剂药物，或由β细胞分泌的胰岛素的拮抗剂。

肥胖是发达国家以及发展中国家中的一个重要的公众健康问题。涉及肥胖的机理还没有真正了解。涉及肥胖的因子尤其为营养(脂肪和甜味饮食)和环境条件(物理活动，社会环境，食品利用率)。

需要抗慢性疾病如糖尿病，肥胖和血脂异常的更有效和更合适的治疗(特别是在副作用，患者的舒适如使用频率和施用途径方面)。

发明内容

本发明的一个目的是提供包含甲状腺激素作为活性物质的新药物组合物。