[发明专利]用环糊精增加氟苯尼考及结构相关的抗生素的溶解度的化合物和方法

说明书

发明背景

1.发明领域

本发明涉及具有增加的在水中溶解度的含氟苯尼考(florfenicol)的 制剂。特别是，本发明涉及用环糊精形成氟苯尼考复合物以改善其在 水中溶解度。

2.相关领域的描述

氟苯尼考是广谱抗生素，结构与开发作为用于牛、猪、家禽和鱼 的兽用治疗的甲砜霉素(thiomphenicol)和氯霉素相关。

饮用水浓缩液是先灵-保雅(Schering-Plough)公司设计的 为含23mg/ml氟苯尼考的口服溶液产品。该产品作为猪和家禽的饮用 水系统的添加剂而被开发。当给予的剂量在饮用水中的浓度为400 mg/gal(～0.1mg/ml)时，该产品使肉用仔鸡中的大肠杆菌(E.coli)性气 囊炎(airsacculitis)的死亡率降至最低，并且最大限度地减少猪的与胸膜 肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumonia)、多杀巴斯德氏菌、支 原体属、猪霍乱沙门菌(Salmonella cholera suis)和猪链球菌II型相关的 呼吸道疾病。

与产品相关的一个挑战是氟苯尼考在水中的溶解度相当 低。一般地，或者将该产品直接加至大体积的饮用水源中，或者通过 比例调节器混合箱系统将该产品加至大体积的饮用水源中。这些方法 需要制剂不仅以400mg/gal(～0.1mg/mL)的有效浓度，而且还以～13.5 mg/mL的浓度溶于大体积饮用水中，以使应用典型的1∶128(1盎司(oz) 至1加仑)混合比率的比例调节器。氟苯尼考在水中的溶解度(1.23 mg/mL)允许直接加料至大体积饮用水中而使问题最小化；然而，所需 的用于比例调节器系统的浓度大十倍。因此，对于增加氟苯尼考在水 中的溶解度进行了努力。

环糊精是一组环状低聚物，其含有与α-1-4键连接的α-D-吡喃型 葡萄糖单位。有三种熟知的天然存在的CDs：α、β和γ，其分别由六、 七或八个吡喃型葡萄糖单位组成(图1)。另外，也已知改性CDs，诸如 HP-β环糊精和磺基(sulfo)烷基醚-环糊精，其具有弹性并能够整合多种 分子结构。由于它们独特的结构，已知CDs表现为复合物形成(complex formation)。复合物形成被定义为可逆性地诱捕客体分子进入主体分子 腔内以得到一个新的实体，即包含络合物(inclusion complex)。

环糊精被用于药物制剂中，因为它们能够通过形成非共价的包含 络合物而增加多种药物的表观溶解度、稳定性和生物利用度。与环糊 精的复合作用是增加水溶性差的药用化合物的溶解度的有用的方法。 环糊精能够在水性溶液中作为主体与有机和无机分子形成包含络合 物。主体环糊精和客体分子之间的包含络合物的形成，一般是环糊精 腔的尺寸和客体分子的尺寸的函数。天然环糊精在尺寸和形状方面存 在某些限制，因而应用改性环糊精以克服与天然环糊精相关的局限。

发明简述

本发明的组合物通常呈可溶性粉末、可溶性颗粒或准备在溶剂中 重新构成的冻干粉末/饼块的形式。

其它可能的制剂包括，但不限于待用的溶液剂、胶囊剂和片剂， 以及其它局部使用的制剂。

与此相应的，本发明的一个方面提供组合物，其包含：

a)从约2.5至约35wt％的氟苯尼考或其药学上可接受的盐；

b)从约0.5至约20wt％的环糊精；和

c)从约20至约95wt％的水、溶剂和/或其混合物。

该组合物可通过去除水和/或溶剂以形成复合物，而呈现氟苯尼考 和环糊精的紧密的复合物的形式。

有机溶剂和环糊精的组合在改善氟苯尼考在水中的溶解度方面 具有显著效用。这样的协同增效作用减少必需达到所需药物在溶液中 的浓度并且随着时间的推移而维持在溶液中的药物的溶剂的量。此在 本领域的实际应用，诸如在用于动物饮用水系统的自动比例调节器混 合箱系统中产生许多优点。还可能提供对用户友好的氟苯尼考浓缩物 溶液，因此避免使用高容量的溶剂和难以处理和适当地处置的大容量 的容器。而且，环糊精和有机溶剂在增加氟苯尼考溶解度方面的联合 作用，可用于减少环糊精在制剂中的量，因此限制了产品的总成本。