[发明专利]作为血小板ADP受体抑制剂的化合物的组合疗法有效
申请号: | 200880021658.3 | 申请日: | 2008-05-02 |
公开(公告)号: | CN101686959A | 公开(公告)日: | 2010-03-31 |
发明(设计)人: | P·B·康利;P·安德烈;U·辛哈 | 申请(专利权)人: | 波托拉医药品公司 |
主分类号: | A61K31/235 | 分类号: | A61K31/235;A61K31/422;A61K31/435;A61K31/517;A61K45/06;A61P7/02;A61P7/00;A61P9/00 |
代理公司: | 北京市中咨律师事务所 | 代理人: | 黄革生;隋晓平 |
地址: | 美国加利*** | 国省代码: | 美国;US |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 作为 血小板 adp 受体 抑制剂 化合物 组合 疗法 | ||
相关申请的交互参考
本申请要求美国临时专利申请号60/915,649(于2007年5月2日提交)、 60/915,911(于2007年5月3日提交)、60/947,921(于2007年7月3日提交) 和60/978,700(于2007年10月9日提交)的35U.S.C.§119(e)项下的优先权, 它们均以其全部内容在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及新的组合物以及采用血小板ADP受体抑制剂([4-(6-氟-7-甲 基氨基-2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯代-噻吩-2-基-磺酰 基脲(化合物A))和抗凝剂或其它抗血小板药物的组合治疗血栓性疾病的方 法。本发明也涉及新的组合物以及采用化合物A与抗凝剂和其它抗血小板 药物的组合治疗血栓性疾病的方法。
背景技术
血栓形成性并发症是工业化世界中的主要死亡原因。这些并发症的实 例包括急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛、短暂性脑缺 血发作、中风、外周血管疾病、先兆子痫/子痫、深部静脉血栓形成、栓塞、 弥散性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic cytopenic purpura)。在一些侵入性操作后也常发生血栓形成性和再狭窄性并发症, 所述侵入性操作例如血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG(冠状动脉旁 路移植)手术后、血管移植术、支架放置以及血管内装置和假体的植入。一 般认为血小板聚集在这些事件中发挥了重要作用。在破裂的动脉粥样硬化 损害或侵入性处理如血管成形术导致血流紊乱的情况下,血小板(正常情况 下其在血管系统中自由循环)被活化并聚集形成血栓,从而导致血管闭塞。
血小板活化和聚集的一种重要介质是ADP(腺苷5’-二磷酸),它在被各 种物质如胶原和凝血酶活化后被血管系统中的血小板以及被受损的血细 胞、内皮和组织释放。ADP的活化导致更多血小板的聚集和已经存在的血 小板聚集体的稳定。通过血小板膜上P2嘌呤能受体进行的血小板活化信 号释放腺苷核苷酸(Mills,D.C.Thromb.Haemost.1996,76:835-56;Gachet, C.Annu Rev Pharmacol Toxicol 2006,46:277-300)。P2受体可以分为二类: 配体门控离子通道(P2X)或被称为P2Y受体的G-蛋白偶联受体 (GPCRs)(Abbrachio,M.P.,Burnstock,G.Pharmacol Ther 1994,64: 445-75)。尽管最初被认为能够通过单个受体(称为P2YADP(Fredholm,B.B. 等,TIPS 1997,18:79-82))介导其作用,然而最近研究显示ADP通过两种 GPCRs作用于血小板上:Gq-偶联的P2Y1受体和Gi-偶联的P2Y12受体。 P2Y12受体通过表达克隆被鉴定(Hollopter,G.等,Nature 2001,409: 202-07),已经证明它在血栓稳定性中起到了关键性作用(Andre,P.等,J Clin Inves,2003,112:398-406),它是噻吩并吡啶类药物噻氯匹定和氯吡格雷的 靶点,另一方面,ATP通过配体门控通道P2X1作用在血小板上(Gachet,C. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2006,46:277-300)。
于2006年11月3日提交、发明名称为“[4-(6-卤代-7-取代的-2,4-二氧 代-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯代-噻吩-2-基-磺酰基脲及其相关形 式和方法”的美国专利申请US 2007/0123547公开了血小板ADP受体抑制 剂化合物,其全部内容在此引入作为参考。[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代 -1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯代-噻吩-2-基-磺酰基脲(化合物A), 其结构如下:
化合物A
该化合物用作P2Y12的特异性拮抗剂。
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