[发明专利]((苯基)咪唑基)甲基杂芳基化合物

说明书

交叉引用

本申请要求2007年5月14日提交的美国申请60/917,833的权益， 该申请的全部内容通过引用纳入本文。

背景技术

人肾上腺素能受体是膜内在蛋白质，可分为两大类型，即α和β肾 上腺素能受体。这两类都可在与儿茶酚胺、去甲肾上腺素和肾上腺素结 合时调节外周交感神经系统的活动。

去甲肾上腺素由肾上腺素能神经末梢产生，而肾上腺素由肾上腺髓 质产生。肾上腺素能受体对这些化合物的结合亲和力形成了分类的一个 基础：α受体与去甲肾上腺素的结合强度大于与肾上腺素的结合强度， 并且远远大于与合成化合物异丙肾上腺素的结合强度。对于β受体来说， 这些激素的倾向性结合亲和力的排序是相反的。在许多组织中，由α受 体活化诱导的功能反应(如平滑肌收缩)与由β受体结合诱导的反应刚 好相反。

随后，根据来自不同动物和组织来源的α和β受体的药理学特征， α和β受体之间的功能差别被进一步突显和细化。结果，α和β肾上腺 素能受体被进一步划分为α₁、α₂、β₁和β₂亚型。已经认识到α₁和α₂受 体之间的功能差别，并且已经开发出在这两种亚型之间显示选择性结合 的化合物。因而，在公开的国际专利申请WO 92/0073中，报道了特拉 唑嗪(terazosin)R(+)对映异构体选择性结合肾上腺素能受体α₁亚型的 选择能力。据公开，这种化合物的α₁/α₂选择性是显著的，因为据说对α₂受体进行激动剂刺激可抵制肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌，而对α₂受 体施加拮抗作用可增加这些激素的分泌。从而，据说非选择性α-肾上腺 素能阻断剂，例如酚苄明(phenoxybenzamine)和酚妥拉明 (phentolamine)的使用受到限制，这是由于，经α₂肾上腺素能受体介 导，这些阻断剂可诱导血浆儿茶酚胺浓度上升，以及伴随的生理后遗症 (心率增加及平滑肌收缩)。更多α-肾上腺素能受体的一般知识，请读 者参看Robert R.Ruffolo，Jr.，α-Adrenoreceptors：Molecular Biology， Biochemistry and Pharmacology，(Progress in Basic and Clinical Pharmacology series，Karger，1991)，这其中探讨了α₁/α₂细分类的基础、 分子生物学、信号转导、激动剂结构-活性关系、受体功能以及显示α- 肾上腺素能受体亲和力的化合物的治疗用途。

对来自动物组织的α受体亚型进行克隆、测序和表达，将α₁肾上腺 素受体细分为α_1A、α_1B和α_1D。类似地，α₂肾上腺素受体也被分为α_2A、 α_2B和α_2C受体。每种α₂受体亚型似乎都表现出其独有的药理学和组织特 异性。与α₂受体的广谱激动剂(例如药物可乐定(clonidine))或者广 谱拮抗剂相比，对这些亚型中的一种或多种具有一定程度特异性的化合 物可能是对于某种给定适应症更加特异性的治疗剂。

除了治疗青光眼、高血压、性功能障碍和抑郁等等这些适应症，某 些具有α₂肾上腺素能受体激动剂活性的化合物是已知的镇痛药。然而， 当治疗由α₂肾上腺素受体调节的病症时，许多具有这种活性的化合物无 法提供理想的活性和特异性。例如，许多作为治疗疼痛的有效药剂的化 合物经常被发现具有不良副作用，例如在全身有效剂量下导致高血压和 镇静状态。需要新的、可缓解疼痛但又不导致这些不良副作用的药物。 另外，需要表现出抗疼痛活性、特别是抗慢性痛(例如慢性神经和内脏 痛)活性的药物。

发明内容

本发明公开了一种具有下式的化合物：

其中，A是具有0、1、2或3个取代基的单环杂芳基；并且

B是具有0、1、2或3个取代基的苯基；