[发明专利]可用作血管加压素拮抗剂的苯并氮杂衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新的苯并氮杂化合物及药物制剂。

背景技术

由如下式(2)代表的托伐普坦(tolvaptan)是已知化合物，并且例如在美国专利5,258,510(实施例1199)中公开。

已知托伐普坦可用作具有排水利尿功效的血管加压素拮抗剂(Circulation，107，pp.2690-2696(2003))。然而，由于其低水溶性，托伐普坦存在胃肠道吸收较差的问题，并且其剂型和给药途径受到限制。从医学治疗的角度来看，需要开发可以长时间维持托伐普坦的血液水平，从而能够提供希望的药效的新药。

发明内容

本发明的目的在于提供新的苯并氮杂化合物，其具有优良的性质，如长时间维持托伐普坦的血液水平，从而能够提供希望的药效。

为了解决上述问题，本发明的发明人进行了广泛的研究，结果发现通式(1)代表的苯并氮杂化合物具有优良的性质，如在体内长时间维持有效成分托伐普坦的药效。本发明就是基于上述发现而实现的。

本发明提供如下的苯并氮杂化合物和包含如以下第1项到第3项所示的化合物的药物制剂。

第1项.由通式(1)代表的苯并氮杂化合物或其盐：

其中，R¹是(1-1)至(1-7)的基团：

(1-1)-CO-(CH₂)_n-COR²基团，其中，n是1-4的整数，R²是(2-1)羟基；(2-2)任选被羟基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷氧羰氧基、环烷氧羰氧基或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷氧基；或(2-3)任选被羟基-低级烷基取代的氨基；

(1-2)-CO-(CH₂)_m-NR³R⁴基团，其中，m是0-4的整数，R³是氢原子或低级烷基，R⁴是(4-1)氢原子；(4-2)任选被卤素原子、低级烷基氨基、低级烷氧羰基或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷基；或(4-3)任选被卤素原子、低级烷酰氧基或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷氧羰基，R³和R⁴可以通过R³和R⁴彼此直接或经过氮原子或氧原子结合并连同与R³和R⁴连接的氮原子一起形成5-至6-元饱和杂环，该杂环任选地被以下基团取代：(4-4)任选被羟基-低级烷氧基取代的低级烷基；(4-5)低级烷氧羰基；(4-6)烷基羰基(任选地在烷基上被羧基或低级烷氧羰基取代)；(4-7)芳基羰基；或(4-8)呋喃基羰基；

(1-3)-CO-(CH₂)_p-O-CO-NR⁵R⁶基团，其中，p是1-4的整数，R⁵是低级烷基，且R⁶是低级烷氧羰基-低级烷基；

(1-4)-CO-(CH₂)_q-X-R⁷基团，其中，q是1-4的整数，X是氧原子、硫原子或磺酰基，且R⁷是羧基-低级烷基或低级烷氧羰基低级烷基；

(1-5)-CO-R⁸基团，其中，R⁸是(8-1)任选被卤素原子、低级烷酰氧基或苯基(被二羟基磷酰氧基和低级烷基取代，其中，二羟基磷酰氧基中的羟基任选地被苄基取代)取代的烷基，(8-2)被卤素原子、低级烷酰氧基或二羟基磷酰氧基取代的低级烷氧基，(8-3)吡啶基，或(8-4)低级烷氧基苯基；

(1-6)被选自低级烷硫基、二羟基磷酰氧基和低级烷酰氧基的基团取代的低级烷基；和

(1-7)任选地被一个或多个保护基保护的氨基酸或肽残基。

第2项.如第1项所述的化合物或其盐，其中，在式(1)中，R¹是选自以下的基团：-CO-(CH₂)_n-COOH，其中，n是1-4的整数；-CO-R⁸，其中，R⁸是烷基；和任选地被一个或多个保护基保护的氨基酸或肽残基。