[发明专利]培哚普利的盐

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，并且涉及培哚普利(perindopril)的新型盐，所述新型盐的制备方法以及包含这些盐的药物组合物。培哚普利是一种ACE活性抑制剂。

技术问题

人们需要培哚普利的新型盐，该盐能够通过简单且工业上适用的方式进行制备，以及可以用于提供具有适当的产品生物利用度和稳定性的新药物组合物的制备。

现有技术

培哚普利的化学名称为(2S，3aS，7aS)-1-((2S)-2-(((1S)-1-乙氧羰基)丁基)氨基-1-氧代丙基)八氢-1H-吲哚-2-羧酸，EP 49658对其进行了描述。其合成是多步骤的，包括通过柱色谱对异构体的分离。EP 308341披露了培哚普利叔丁胺盐的工业化规模的改进合成方法。该合成包括在三乙胺、N，N-二环己基碳二亚胺与1-羟基苯并三唑的存在下，(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄基酯的对-甲苯磺酸基盐与N-((S)-1-乙氧羰基丁基)-L-丙氨酸之间的反应。在所述反应完成后得到培哚普利的苯甲基酯，随后将其还原、冻干且在乙酸乙酯中与叔丁胺转化成盐。

培哚普利叔丁胺盐的多晶型已经被公开，EP 1296947公开了从乙酸乙酯制备的α晶型，EP 1294689公开了从二氯甲烷或乙酸乙酯制备的β晶型，EP 1296948公开了从氯仿制备的γ晶型。阿扎德(Azad)公司在专利申请WO 2004/113293中，公开了从含有0.9％至2.5％(v/v)水的叔-丁基甲基醚中通过结晶制备的新型的δ及ε晶型。

Lupin在专利申请WO 2005/37788中也公开了从不同溶剂中得到的结晶以及多晶型的特征。

在GB 2395195与WO 2004/46172中，悉普拉(Cipla)公司公开了培哚普利叔丁胺一水化物。在凯杰(Diagen)公司的专利申请EP 1647547中，公开了通过冻干制备的水合物。JP 2006-169169、JP2006-290825、SI 21801、WO 2005/68425、WO 2007/17894、WO2007/17893、WO 2007/20012、WO 2007/17087以及WO 2007/20009也公开了多晶型的制备。

WO 2006/97941以及WO 2007/17087公开了培哚普利的胺盐。

WO 2005/94793、WO 2005/68490、WO 2006/101462、WO2007/25695、WO 2007/58634、RU 2280450以及RU 2282443公开了培哚普利的制剂。

目前已经发现本发明的新型盐出人意料地稳定并且适用于药物制剂的制备。

附图说明

图1是盐酸培哚普利钙盐的X射线粉末衍射图。

图2是盐酸培哚普利钙盐的FT-IR光谱。

图3示出盐酸培哚普利钙盐的微粒显微图。

图4是培哚普利环庚基胺盐的X射线粉末衍射图。

图5是培哚普利环庚基胺盐的FT-IR光谱。

图6示出培哚普利环庚基胺盐的微粒显微图。

图7是培哚普利环己基胺盐的X射线粉末衍射图。

图8是培哚普利环己基胺盐的FT-IR光谱。

图9示出两张不同粒径的培哚普利环己基胺盐的微粒显微图。

图10是培哚普利环戊基胺盐的X射线粉末衍射图。

图11是培哚普利环戊基胺盐的FT-IR图谱。

图12示出培哚普利环戊基胺盐的微粒显微图。

图13是培哚普利仲丁基胺盐的X射线粉末衍射图。

图14是培哚普利仲丁基胺盐的FT-IR光谱图。

图15示出培哚普利仲丁基胺盐的微粒显微图。

图16是培哚普利叔丁胺的多晶型M1的X射线粉末衍射图。

图17是培哚普利叔丁胺的多晶型M2的X射线粉末衍射图。

通过采用CuK_α-辐射1.541874的飞利浦PW3040/60X′Pert PRO衍射仪获得X射线粉末衍射图。通过Perkin-Elmer公司的Spectrum GX傅立叶变换红外光谱仪，分辨率为4cm^-1、范围在4000-400cm^-1、采用KBr压片法来记录FT-IR光谱图。通过基于激光衍射的MalvernMastersizer仪器来确定粒径。

发明内容

本发明的目的是提供培哚普利的新型盐及其制备方法，以及含有所述新型盐的药物组合物。

第一方面，本发明涉及培哚普利或其溶剂化物的钙盐。