[发明专利]将蒂巴因转化成吗啡衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及吗啡衍生产物。具体地，本发明涉及用于合成吗啡衍生物的新中间体和方法。

发明背景

医学中吗啡及吗啡衍生产物的供应取决于罂粟的主要成分的分离，例如吗啡1、可待因2和蒂巴因3，其结构如下所示。

然后通过半合成将所述生物碱转化成其它医学上有用的试剂，例如氢可酮4、羟考酮5、纳曲酮6和纳洛酮7。

由于这些产物的商业上的重要性，已经进行了许多尝试以发现制备所述产物的新方法。例如，第2006/0167258号美国专利申请公开了用于制备二氢蒂巴因、二氢可待因酮烯醇乙酸酯、氢可酮和它们的类似物的方法，所述方法通过使二氢可待因或其类似物与二苯甲酮在叔烷基化钾的存在下，在烃类溶剂中反应以生成含有相应的酮的烯醇化物的反应混合物，然后将所述反应混合物添加至亲电子试剂中并分离产物。第2006/0074239号美国专利公开了利用叔膦卤化物的过渡金属配合物作为催化剂，将可待因、吗啡或其类似物催化转化成氢可酮、氢吗啡酮或其类似物的方法。第2003/0045720号美国专利申请公开了从生物碱制备氢吗啡酮和氢可酮的方法，所述方法包括在催化剂的存在下，将麻醉生物碱与酸混合，其中在基本没有氢气的条件下进行所述方法。第5,571685号美国专利公开了从尼奥品酮(neopinone)或可待因酮制备氢可酮的方法，所述方法涉及吗啡酮(morphinone)还原酶。能够在例如第6,235,906号、第6,291,675号、第6,864,370号和第7,129,248号美国专利中找到用于制备其它衍生物的方法。

蒂巴因是特别有用的鸦片生物碱，其能够被转化成多种化合物，例如氢可酮、羟考酮、羟吗啡酮、纳布啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡和埃托啡(etorphine)。蒂巴因是从罂粟获得的胶乳的少量成分的事实限制了蒂巴因作为前体生物碱的用途。然而，随着遗传工程植物的出现，所述胶乳中蒂巴因的含量可以超过30％。如第6,067,749号美国专利所述，蒂巴因能够从引进Tasmanian生物碱的基因改良植物中作为主要成分被分离。

由于现在能够大量分离蒂巴因，蒂巴因能够是用于半合成诸如氢可酮和羟考酮的类鸦片衍生物的理想起始原料。然而，利用现有方法将蒂巴因转化成所述衍生物导致产生了不期望的中间体。ICH(国际协调会议(International Conference on Harmonisation))最近的提议建议应当限制药物制剂中含有α，β-不饱和酮的化合物的量(ICH SafetyGuidelines(ICH安全指导原则)，ICH S2A，1995：ICH S2B，1997)。因此，亟需用于合成吗啡衍生物的新方法，所述方法避免产生这样的中间体/杂质并且节约成本。

发明概述

本发明满足用于合成活性吗啡衍生物的新方法的需求。根据本发明的方法，蒂巴因被转化成诸如氢可酮的衍生物。该方法的变体也可以用于将蒂巴因转化成C14羟基化衍生物。提供了源自蒂巴因的新缩酮中间体。这些缩酮中间体在将蒂巴因转化成活性吗啡衍生物中起到重要作用。还提供了将蒂巴因转化成氢可酮的一锅法。

在本发明的第一方面，提供了将蒂巴因转化成吗啡衍生物的方法。所述方法包括下述步骤：在催化剂的存在下将蒂巴因与具有至少一个羟基的有机化合物混合以获得缩酮中间体；将所述缩酮中间体氢化以获得氢化的中间体；以及将所述氢化的中间体水解以获得吗啡衍生物。优选的吗啡衍生物包括氢可酮和羟考酮，更优选氢可酮。

在优选的实施方案中，将所述氢化和水解的步骤组合于一锅法中。

能够将各种类型的有机化合物用于本发明的方法中。例如，有机化合物可以是除甲醇以外的脂肪醇或者有机化合物可以是诸如乙二醇或2，3-二甲基-1，4-丁二醇的二醇。

在一优选的实施方案中，催化剂是质子酸或路易斯酸。优选的酸催化剂是对甲苯磺酸。