[发明专利]稳定性改善的肉毒毒素药物液体组合物

说明书

技术领域

本发明大体上涉及一种更稳定的液体药物肉毒毒素组合物，尤其涉及一 种包括与聚山梨酸酯20、蛋氨酸以及任选的异亮氨酸相结合的肉毒毒素的 液体药物组合物。

背景技术

肉毒毒素是一种通过细菌肉毒杆菌制造的神经毒素蛋白质。该毒素阻碍 神经肌肉关节处乙酰胆碱的突触前释放，使得哺乳动物肌肉松驰(松垂)瘫痪。 该毒素已经证明对治疗斜视、自发眼睑痉挛和半面痉挛是有效的。此外，最 近已经发现它能减缓许多不随意肌的运动障碍，包括痉挛性斜颈、口下颚肌 张力障碍和痉挛性发音困难。此外，肉毒毒素已获得FDA批准用于中度到 深度皱眉头纹路面部外貌的暂时改善和用于多汗症(过度的腋下出汗)的非外 科治疗。

肉毒毒素蛋白质血清型A和B现在配制成剂型以供用于内科应用，例 如斜颈、眼睑痉挛、多汗症等的治疗以及用于化妆品的应用如减少皱纹。然 而，蛋白质药物，包括肉毒毒素蛋白质，在其制造过程中存在许多问题。这 些问题，大部分归因于蛋白质的不稳定性，特别对于配制有极低浓度的活性 蛋白质例如肉毒毒素的蛋白质药物是明显的。

当装进容器中时，粘附自身到固态表面上的肉毒毒素蛋白质容易粘附到 容器的内壁上，导致活性成分的损失。也需要稳定剂用来防止蛋白质被氧化 或降解成碎片。

在肉毒毒素配方中大多数情况下选择白蛋白用作稳定剂。除了稳定药物 组合物中的活性蛋白质成分之外，白蛋白即使注射到人体中也享有显示出微 不足道的免疫原性的优点。然而，血清产物如白蛋白不会完全免除被污染病 原体或微生物的可能性，因此作为疾病的介质，特别是病毒病或克罗伊茨费 尔特-雅各布氏病。

通常，明胶用来代替白蛋白。然而，并不推荐将明胶用作药物配方的稳 定剂，因为与白蛋白类似，该蛋白质也由动物获得并可减轻疾病。

根据韩国专利号10-079940，衍生自非动物源的稳定剂提供用于肉毒毒 素的药物组合物，该专利中，酵母中产生的重组血清白蛋白(rSA)可用于制 剂配方。然而，不能完全避免在重组血清白蛋白(rSA)的生产、隔离和回复 过程中可能产生的新表位，即一种新的抗原结构因药物的接受而引起免疫反 应。韩国专利号10-0665469公开了一种药物组合物，包括肉毒毒素、多醣(包 括羟乙基淀粉)和氨基酸如赖氨酸、甘氨酸、组氨酸或精氨酸。该药物组合 物通过低压冻干法(lyophylization)制备提供为剂型，遗憾地是必须用冰箱或 冷冻机内进行低温保存。临到使用前低压冻干的肉毒毒素解冻或稀释的要求 可能引起蛋白质的误差。除了不方便使用外，低压冻干肉毒毒素难以研制成 预先充入注射器的给药类型。

美国专利公开号2007-0134199建议了一种用于药物中蛋白质剂稳定的 组合物。该组合物包括非离子型表面活性剂(detergents)、优选聚山梨酸酯以 及谷氨酸盐和谷氨酸或者是天冬酰胺和天冬氨酸的结合。当在4℃保存时， 液相组合物中肉毒毒素的稀释剂观察到可稳定8个月。然而，因为37℃的 保存使稀释剂的活性降低到1个月以内，所以该组合物对于室温保存的药物 中的蛋白质剂如肉毒毒素来说有有限的用途。根据本发明人的看法，该缺陷 归因于极性氨基酸的存在，特别是酸性氨基酸例如谷氨酸或天冬氨酸。

发明内容

技术问题

因此，鉴于现有技术中存在的上述问题而完成了本发明。本发明的目的 在于提供一种药物组合物，该组合物即使在室温以及冷藏温度保存长的一段 时间后也能保持肉毒毒素的活性，并且具有比低压冻干态更方便使用的液 态。

本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其中肉毒毒素能够在冷藏 或高温条件下稳定地保持，既不使用衍生自动物的蛋白如白蛋白或明胶作为 肉毒毒素的稳定剂也不使用极性或酸性的氨基酸如谷氨酰胺、谷氨酸、天冬 酰胺或天冬氨酸。

技术方案

为了完成本发明，本发明人用许多表面活性剂和氨基酸对高温条件下肉 毒毒素的稳定保存进行了详尽又彻底的研究，结果发现聚山梨酸酯20和蛋 氨酸以及任选的异亮氨酸的组合能够大大改善室温或更高温度下肉毒毒素 的稳定性。

根据本发明的一个方面，提供了一种液体药物组合物，其包括肉毒毒素、 聚山梨酸酯20和蛋氨酸。

根据本发明的另一方面，提供了一种液体药物组合物，其包括肉毒毒素、 聚山梨酸酯20、蛋氨酸和异亮氨酸。