[发明专利]外科用的医学粘合剂

说明书

本发明涉及外科用的基于亲水性多异氰酸酯预聚物的新型快速固 化粘合剂。

近年来，在通过使用合适的粘合剂替代或补充外科缝合中已经显现 出越来越大的兴趣。特别是在其中特别重视薄的、尽可能看不见的疤痕 的整形外科领域中，越来越多地使用粘合剂。

组织粘合剂必须具有一系列性能以被外科医生接受为缝合的替代 物。这些包括容易使用和使得粘合剂不能渗入更深的组织层或流出的初 始粘度。在传统外科中，需要快速固化，而在整形外科中，粘合剂接缝 (Klebenaht)的修整应当是可能的并且因此固化速度不允许过快(约5分 钟)。粘合层应当是柔性的透明膜，其在少于三星期的时间内不会分解。 粘合剂必须是生物相容的并且不得展现出组织毒性，也没有凝血活性 或潜在的变应原性。

用作组织粘合剂的各种材料可商购获得。这些包括氰基丙烯酸酯 Dermabond(2-氰基丙烯酸辛酯)和Histoacryl Blue(氰基丙烯酸丁 酯)。然而，快速固化时间和粘合点的脆性限制了它们的使用。由于它 们差的可生物降解性，因此氰基丙烯酸酯仅适用于外部的外科接缝。

作为氰基丙烯酸酯的替代，生物粘合剂例如肽基物质(BioGlue) 或纤维蛋白粘合剂(Tissucol)是有效的。除了它们的高成本之外，纤 维蛋白粘合剂特征在于相对弱的粘结强度和快速分解，以致于其仅可用 于非拉紧的皮肤中较小的切口。

含异氰酸酯的粘合剂全部基于芳族二异氰酸酯和亲水性多元醇，优 选使用异氰酸酯TDI和MDI(US 20030135238、US 20050129733)。这 两者均可带有吸电子取代基以提高它们的反应活性(WO-A 03/9323)。

迄今为止的困难是低的机械强度(US 5,156,613)、过慢的固化速 度(US 4,806,614)、过快的生物降解性(US 6,123,667)和不受控制的 溶胀(US 6,265,016)。

根据US专利20030135238，只有具有三官能或支化结构的能形成 水凝胶的聚氨酯预聚物是合适的粘合剂。该粘合剂必须还能与组织形成 共价键。US20030135238和US20050129733描述了三官能的富含环氧乙 烷的TDI-和IPDI-(US20030135238)基预聚物的合成，该预聚物与水 或与组织液反应得到水凝胶。迄今仅仅在使用芳族异氰酸酯情况下才获 得了足够快速的固化，然而反应伴随着泡沫的形成。这导致粘合剂渗入 伤口并且因此伤口边缘成为挤出的部分，这导致较差的愈合以及增加的 疤痕形成。另外，由于泡沫形成，因此粘合层的机械强度和粘合性降低。 另外，由于预聚物较高的反应活性，因此异氰酸酯基团与组织进行反应， 其的结果是通常出现通过组织变白而可识别出的变性。

作为芳族异氰酸酯的替代，研究了赖氨酸二异氰酸酯，但由于其低 的反应活性，因此其仅仅缓慢地与组织反应或者完全不与组织反应(US 20030135238)。

为了提高它们的反应活性，将脂族异氰酸酯氟化(US 5,173,301)， 然而这导致异氰酸酯自发的自聚合。

EP-A 0482467描述了基于脂族异氰酸酯(优选HDI)和聚乙二醇 (Carbowax 400)的外科粘合剂的合成。当加入80-100％水和金属羧 酸盐(辛酸钾)作为催化剂时进行固化，其中形成了泡沫，该泡沫经硅 油稳定。

基于脂族异氰酸酯的体系仅仅展现出不充足的反应活性，并且因此 过慢的固化时间。尽管如EP-A 0482467中描述的那样可以通过使用金 属催化剂来提高反应速率，但这导致泡沫形成，带来上述的问题。

用于预聚物交联的天门冬氨酸酯的基本适用性在表面涂料范畴中 的现有技术中是公知的，并且例如描述于EP-A 1081171或DE-A 10246708中。

因此，本发明所基于的目的是制备一种组织粘合剂，该粘合剂：

-与组织形成强的粘结

-形成透明膜

-形成柔性接缝

-由于设定的粘度可容易地施加并且不会渗入更深的组织层

-取决于应用领域，具有几秒到10分钟的固化时间

-当固化时不展现出显著的放热

-生物相容，并且该组织粘合剂及其分解产物不展现出细胞或组织 毒性