[发明专利]大环内酯系化合物的制造方法及其制造中间体

说明书

技术领域

本发明涉及作为药物有用的12元环大环内酯系化合物的制造方法及其制造中间体。

背景技术

已知下述式(1)所示12元环大环内酯系化合物及其衍生物不仅具有优异的抑制VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor：血管内皮细胞生长因子)生成的作用，而且在体内(in vivo)实验中强烈抑制实体肿瘤细胞生长。已知其7位氨基甲酸酯衍生物显示特别优异的活性，可以期待作为实体肿瘤等的预防或治疗剂((参考WO-A 2003/099813)。

(式中，R₃、R₁₆和R₂₁相互独立地表示氢原子或者羟基保护基。)

作为制造该7位氨基甲酸酯衍生物的方法，已知WO-A2003/099813所记载的方法。即，经过如下多阶段工序来制造：将作为原料的下述式(A)所示12元环大环内酯系化合物11107D的3位、6位、16位和21位的羟基用适当的保护基保护，然后将7位乙酰基水解除去，接着在碱存在下用氯甲酸酯衍生物等进行处理，衍生成碳酸酯基，然后，使其与所需的胺反应，从而除去保护基。因此，需要开发工序更少、收率良好的有效方法。

另一方面，对于16元环大环内酯系化合物的酰基化衍生物的合成，已知使用二烷基锡化合物使16元环大环内酯系化合物的糖残基的二醇基缩醛化，接着酰基化的例子(参考JP-A 62-234093)。但是，没有使用二烷基锡化合物将12元环大环内酯系化合物的内酯环二醇基缩醛化、以及将它们用于氨基甲酸酯衍生物化的例子。

发明内容

本发明提供以上述式(1)所示12元环大环内酯系化合物为原料，用于更简便地合成具有优异的抗肿瘤效果的7位氨基甲酸酯衍生物的新型制造方法及其制造中间体。

为了上述目标，本发明者们进行了深入研究，结果发现，通过用二烷基氧化锡(IV)使上述式(1)所示12元环大环内酯系化合物的6位和7位的羟基缩醛化，然后使其与氨基甲酰卤衍生物反应，可以在不需要保护其它部位的羟基的情况下，高效地制造目的物7位氨基甲酸酯衍生物。本发明是基于这样的见解而做出的。

因此，根据本发明，可提供以下发明[1]～[9]。

式(5)所示大环内酯衍生物的制造方法，包括以下步骤：在溶剂中使式(3)所示含锡(IV)大环内酯衍生物与式(4)所示氨基甲酰卤衍生物反应，接着根据需要进行羟基保护基的脱去反应，

上式中，Rn₁和Rn₂相同或不同，表示

(a)氢原子、

(b)可以具有取代基的C1～C22烷基、

(c)可以具有取代基的不饱和C2～C22烃基、

(d)可以具有取代基的C6～C14芳基、

(e)可以具有取代基的5～14元环杂芳基、

(f)可以具有取代基的C7～C22芳烷基、

(g)可以具有取代基的5～14元环杂芳烷基、

(h)可以具有取代基的C3～C14环烷基、

(i)可以具有取代基的3～14元环非芳香族杂环基、或

(j)Rn₁和Rn₂结合在一起、与它们所连接的氮原子共同形成的3～14元环非芳香族杂环基，该3～14元环非芳香族杂环基可以具有取代基，

上式中，R₃、R₁₆和R₂₁相互独立地表示氢原子或者羟基保护基，Rsn₁和Rsn₂相互独立地表示C1～C30烷基，

上式中，Rn₁和Rn₂与上述定义含义相同，X表示卤原子。

如[1]所述的制造方法，在使式(3)所示含锡(IV)大环内酯衍生物与式(4)所示氨基甲酰卤衍生物反应之前，还包括在溶剂中使式(1)所示大环内酯衍生物与式(2)所示二烷基氧化锡(IV)进行反应的步骤，

上式中，R₃、R₁₆和R₂₁相互独立地表示氢原子或者羟基保护基，

上式中，Rsn₁和Rsn₂相互独立地表示C1～C30烷基。