[发明专利]芴、蒽、呫吨、二苯并环庚酮和吖啶的衍生物及其用途

说明书

本申请要求2007年5月10日提交的美国临时申请60/928,592和2007年10月15日提交的60/999,153的优先权，其公开通过引用完全结合到本文中。

发明领域

本发明涉及用于治疗癌症的新化合物及其使用方法的领域。

发明背景

Wnt/β-联蛋白信号途径被认为是癌症的主要信号途径之一，被视为许多肿瘤类型特别是结肠肿瘤的治疗干预的有效目标。

多细胞生物体的细胞具有相互识别和传递信号的能力，有时距离相当远。通过产生由一个细胞产生的信号分子然后与不同细胞上的特异性受体结合，可完成此类信号传递。此类信号途径涉及各种疾病过程，包括癌症。通过受体结合然后增加细胞内β-联蛋白的Wnt信号传递被称为经典(canonical)途径。Wnt蛋白形成高度保守的分泌信号分子家族，所述分子调节细胞与细胞相互作用，涉及癌症的发病机制。Wnt蛋白与细胞表面的Frizzled和LRP家族的受体结合。通过几种胞质中继组分，将信号转导至β-联蛋白，然后进入细胞核，与TCF形成复合物以激活Wnt靶基因的转录。

在这种途径中，Wnt多肽存在于信号细胞表面上，或由细胞释放并最终接触另一个细胞的特异性细胞表面受体。在靶细胞上的此类受体包括Frizzled/LRP受体(LRP＝LDL-受体-相关蛋白)，它们将信号传递至细胞内蛋白，如β-联蛋白，其通过连续降解(通常由蛋白体介导)通常保持在相当低的稳态水平。这由含有蛋白GSK-3/APC/Axin(GSK-3＝糖原合成酶激酶和APC＝腺瘤性结肠息肉病)的复合物控制。Wnt结合在靶细胞表面上的结果是抑制β-联蛋白降解，从而使后者蓄积，进入细胞核内，与转录调节剂结合以打开基因。

业已发现促进Wnt信号途径组成型激活的突变可导致癌症。[综述参阅Logan和Nusse，″The Wnt Signaling Pathway in Development andDisease(在发育和疾病中的Wnt信号途径)，″在Ann.Rev.Cell Dev.Biol.，20：781-810(2004)中]例如，Axin2突变使个体容易患结肠癌(Lammi等，Am.J.Hum.Genet.，74：1043-50(2004))。再例如，家族性腺瘤性息肉病(FAP)，一种以结肠和直肠多发息肉为特征的遗传性疾病，通常由APC(另一种Wnt信号途径蛋白)切断引起，其促进Wnt途径的畸变激活[参阅：Kinzler等，Science，253：661-665(1991)]在结肠癌及其它肿瘤类型中也已发现APC和β-联蛋白突变(综述参阅Giles等，Biochim.Biophys.Acta，1653：1-24(2003))。此外，导致功能丧失的Axin突变可见于肝细胞癌。[参阅：Satoh等，Nat.Genet.，24：245-50(2000)]因此，使Wnt信号和β-联蛋白调控中断的任何突变或其它细胞事件对于癌症的发生很重要。

因为此类致癌事件与β-联蛋白水平提高有关(即β-联蛋白水平独立于Wnt)，所以重新建立这种连接或减少β-联蛋白的小的有机化合物或其它药物将有助于减轻癌性过程，可用作抗肿瘤剂。本发明提供降低肿瘤细胞中β-联蛋白水平的采用芴、蒽、呫吨、二苯并环庚酮和吖啶的二磺酰胺衍生物形式的此类药物。

本领域已知具有被芳族胺取代的磺酰胺基的结构上相关的芴和蒽衍生物(参阅如US 2004/0019042)是包含P2X3和P2X2/3的受体的抑制剂，可用于治疗和预防疾病如膀胱过度活动症、遗尿或尿痛。但是，本文显示，可制备新的结构上相关的化合物，用作Wnt/β-联蛋白途径的调节剂。已知β-联蛋白是Wnt信号途径调节剂(参阅Willert和Nusse，Current Opinion in Genetics and Development(遗传和发育的新观点)，8：95-102(1998)。

发明简述

本发明提供干扰Wnt信号途径和减低癌细胞中β-联蛋白水平的用于治疗癌症的新化合物，及其合成方法。在具体实施方案中，这些化合物包括降低肿瘤细胞中β-联蛋白水平的芴、蒽、呫吨、二苯并环庚酮和吖啶的二磺酰胺衍生物。

本发明化合物具有式I结构：

式I

其中n＝0-2，其中当n＝1时，X选自CH₂、O、NR_A、CO和C＝NOR_A，其中当n＝2时，X＝CH₂