[发明专利]芳基和杂芳基取代的四氢苯并-1,4-二氮杂及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺重摄取的用途

权利要求书

1.一种具有下列结构的式I(A-D)化合物或其氧化物或其药学上可接受的盐：

其中：

X表示选自以下的5元或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，被下述R⁹中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元芳族或非芳族单环碳环或含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它5元或6元芳族或非芳族单环杂环，被下述R⁹中定义的取代基任选取代1-4次；或者

X为选自以下的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R⁹中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或含有1-5个选自氧、氮和硫杂原子的其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环杂环，被下述R⁹中定义的取代基任选取代1-4次；

R¹和R²各自独立选自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基，所述各基团被下述R¹⁰中定义的取代基任选取代1-3次；或者

R²为偕二甲基；

R³、R⁵和R⁶各自独立选自H、卤素、-OR¹¹、-NR¹²R¹³、S(O)_nR¹⁴、-CN、-C(O)R¹⁵、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基中的每一个都被下述R¹⁰中定义的取代基任选取代1-3次；或者R³、R⁵和R⁶各自独立地为5元或6元单环碳环或杂环，或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被下述R⁹中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；

R⁴为H、卤素、-OR¹¹、-NR¹²R¹³、-S(O)_nR¹⁴、-CN、-C(O)R¹⁵、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基或C₄-C₇环烷基烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基中的每一个都被下述R¹⁰中定义的取代基任选取代1-3次；或者

R⁴为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R⁹中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被下述R⁹中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；

前提条件是对于式IA化合物，X为取代苯基，R⁴为取代的单环或二环芳基或杂芳基；

前提条件是对于式IB化合物，X为取代的二环芳基或取代的二环杂芳基，R⁴为取代的单环或二环芳基或杂芳基；

前提条件是对于式IC化合物，X为取代的单环或二环芳基或者单环或二环杂芳基，R⁴为H、-OR¹¹、-NR¹²R¹³、-S(O)_nR¹⁴、-C(O)R¹⁵、-CN、卤素或C₁-C₆烷基，其中每个C₁-C₆烷基被下述R¹⁰中定义的取代基任选取代1-3次；和

前提条件是对于式ID化合物，X为取代的单环杂芳基，R⁴为取代的单环或二环芳基或杂芳基；

R⁷和R⁸各自独立选自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基，所述各基团被下述R¹⁰中定义的取代基任选取代1-3次；或者

R²、R⁷和R⁸为偕二甲基，前提条件是R⁷和R⁸中仅一个为偕二甲基；

R⁹在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO₂、-CN、-OR¹¹、-NR¹²R¹³、-NR¹²C(O)₂R¹³、-NR¹²C(O)NR¹²R¹³、-S(O)_nR¹⁴、-C(O)R¹⁵、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基中的每一个都被下述R¹⁰中定义的取代基任选取代1-3次；

R¹⁰在其每次出现时都独立选自以下的取代基：-CN、卤素、C₁-C₃烷基、-OR¹¹、-NR¹²R¹³、-S(O)_nR¹⁴、C(O)R¹⁵、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基各自被上述R⁹中定义的取代基任选取代1-4次；

R¹¹选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₄-C₇环烷基烷基和-C(O)R¹⁵，其中C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基中的每一个都被上述R¹⁰中定义的取代基任选取代1-3次；或者

R¹¹选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、其它5元或6元芳族单环杂环，以及其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被上述R⁹中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；

R¹²和R¹³各自独立选自H、-C(O)R¹⁵、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基，其中C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基中的每一个都被上述R¹⁰中定义的取代基任选取代1-3次；

R¹²和R¹³各自独立选自苯基、苄基和其它5元或6元单环杂环，其中苯基、苄基和5元或6元单环杂环中的每一个都被下述R⁹中定义的取代基任选取代1-3次；

R¹²和R¹³各自独立地为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C₁-C₃烷基、-S(O)_nR¹⁴和-C(O)R¹⁵，前提条件是R¹²和R¹³中仅一个为桥连二环；

R¹²和R¹³与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的饱和或部分饱和的单环或二环杂环：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、[1，2]氧氮杂环己烷、异噁唑烷、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、3-氧代吗啉、3-氧代硫代吗啉、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，以及含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它单环杂环或稠合二环杂环，且在其每次出现时都被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR¹¹、-NR¹²R¹³、-S(O)_nR¹⁴、-C(O)R¹⁵和C₁-C₄烷基，其中每个C₁-C₄烷基被上述R¹⁰中定义的取代基任选取代1-3次；

R¹²和R¹³与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基，1，4-二氮杂环庚烷，以及在环中含有一个额外氮原子的其它杂环，其中该杂环在其每次出现时都在环碳上被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR¹¹、-NR¹²R¹³、-S(O)_nR¹⁴、-C(O)R¹⁵和C₁-C₄烷基，或者在其每次出现时都在额外氮原子上被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：S(O)_nR¹⁴、-C(O)R¹⁵和C₁-C₄烷基，其中每个C₁-C₄烷基被上述R¹⁰中定义的取代基任选取代1-3次；

R¹²和R¹³与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷，以及在环中含有一个额外氮原子的其它杂环，其中该杂环在其每次出现时都在额外氮原子上被独立选自以下的取代基任选取代：苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫杂原子的5元或6元芳族杂环，其中苯基、苄基及5元和6元杂环中的每一个都被下述R⁹中定义的取代基任选取代1-3次；或者

当R⁴为-NR¹²R¹³或-C(O)NR¹²R¹³时，R¹²或R¹³两者之一为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C₁-C₃烷基、-C(O)R¹⁵和-S(O)_nR¹⁴，或者R¹²或R¹³两者之一为被含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环取代的C₁-C₃烷基，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C₁-C₃烷基、-C(O)R¹⁵和-S(O)_nR¹⁴；

R¹⁴选自H、-NR¹²R¹³、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基，其中C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基中的每一个都被上述R¹⁰中定义的取代基任选取代1-3次；或者

R¹⁴选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5元或6元芳族单环杂环，以及[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被上述R⁹中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；

R¹⁵选自H、-OR¹¹、-NR¹²R¹³、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基，其中C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基中的每一个都被上述R¹⁰中定义的取代基任选取代1-3次；或者

R¹⁵选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5元或6元芳族单环杂环，以及[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被上述R⁹中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；

n为0、1或2；

前提条件是(1)当R¹为H或苄基时，X不能为苯基；(2)当R¹为正丙基时，X不能为苯基或3-(三氟甲基)苯基。