[发明专利]蛋白酶稳定化的、PEG化的胰岛素类似物

权利要求书

1.PEG化的胰岛素类似物，其中，在子胰岛素中，相对于母体胰岛素，至少两个疏水性氨基酸被亲水性氨基酸替代，其中替代是在母体胰岛素的两个或多个蛋白酶裂解位点内或其很近处，和其中这种子胰岛素任选进一步包含一个或多个其它突变，并且其中PEG部分通过连接基与赖氨酸残基的ε氨基在所述子胰岛素的B29位置相连接。

2.PEG化的胰岛素类似物，其中，在子胰岛素中，在A14位的氨基酸是Glu或His(即，E和H，按照一个字母代码)，在B25位的氨基酸是His，并且其任选进一步包含一个或多个其它突变，和其中PEG部分通过连接基与B29位的赖氨酸残基中的ε氨基酸相连接。

3.按照权利要求1或2的PEG化胰岛素类似物，其中子胰岛素包含A14E突变。

4.按照前述权利要求的任一项的PEG化胰岛素类似物，其中子胰岛素类似

5.按照前述权利要求的任一项的PEG化胰岛素类似物，包含部分-(OCH₂CH₂)_n-，其中n是在2至大约1000范围的整数，优选从2至大约500，优选从2至大约250，优选从2至大约125，优选从2至大约50，优选从2至大约25，和优选从2至大约12。

6.按照前述可能权利要求的任一项的PEG化胰岛素类似物，其中聚乙二醇部分具有大约200至大约40,000范围的额定分子量，优选从大约200至大约30,000，优选从大约200至大约20,000，优选从大约200至大约10,000，优选从大约200至大约5,000，优选从大约200至大约2,000，优选从大约200至大约1,000，和优选从大约200至大约750。

7.按照前述可能权利要求的任一项的PEG化胰岛素类似物，其中聚乙二醇部分是单分散的。

8.按照前述可能权利要求的任一项的PEG化胰岛素类似物，其是A14E，B25H，B29K(N^ε-3-mdPEG₂₄-丙酰)，desB30人胰岛素；A14E，B25H，B29K(N^ε-3-mPEG2.000-丙酰)，desB30人胰岛素；A14E，B25H，B29K(N^ε3-{mPEG750}-丙酰氨基甲酰基)，desB30人胰岛素；A14E，B25H，B29K(N^ε-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酰)，desB30人胰岛素；B25H，B29K(N^ε-3-(mdPEG₁₂)-丙酰)人胰岛素；A14E，B25H，B29K(N^εmdPEG₁₂-dPEG₂₄-丙酰)，desB30人胰岛素；A14E，B25H，B29K(N^ε(mdPEG_24-基-dPEG₂₄-基)，desB30人胰岛素；A14E，B25H，B29K(N^ε(mdPEG₁₂)₃-dPEG₄-基)，desB30人胰岛素；A14E，B25H，B29K(N^ε(mdPEG₁₂)₃-dPEG₄-基-dPEG₁₂-基)，desB30人胰岛素；A14E，B25H，B29K(N^ε(mdPEG₁₂)₃-dPEG₄-基-dPEG₂₄-基)，desB30人胰岛素；A14E，B25H，B29K(N^ε-3-mdPEG_4x4-丙酰)，desB30人胰岛素；A14E，B25H，B29K(N^ε-3-mdPEG_4x4-dPEG₁₂-丙酰)，desB30人胰岛素，或A14E，B25H，B29K(N^ε-3-mdPEG_4x4-dPEG₂₄-丙酰)，desB30人胰岛素。

9.按照前述权利要求的任一项的PEG化胰岛素，用作药物或用于药物制剂。