[发明专利]用于向肺脏递送药物的方法以及组合物

说明书

相关申请

本申请要求对2007年6月5日提交的U.S序列号60/942,026的优先权，其全部内容通过引用结合在此。

背景

在肺部紊乱(包括慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、以及肺气肿)中存在着肺内外气流的慢性阻塞。在这些紊乱表现出的阻塞经常是永久性的并且随时间而发展。加重是呼吸功能的急性恶化，导致发病率和死亡率增加。

最近几十年来，对治疗慢性肺部病(如COPD)的研究集中于识别人类嗜中性细胞弹性蛋白酶(HNE)的抑制剂。HNE是一种能够降解多种蛋白质(包括结构蛋白质纤连蛋白、胶原、以及弹性蛋白)的蛋白酶。在被异常表达时，HNE是体内最具破坏性的酶类之一。HNE与组织的破坏和炎症有关并涉及多种肺部疾病，包括COPD、囊性纤维病、以及急性呼吸窘迫综合征(ARDS)连同身体的其他疾病。然而，HNE抑制剂的开发是困难的，并且尽管研究了数十年，目前市场上只有一种HNE治疗法被批准仅在日本使用。被设计用于肺脏治疗的HNE抑制剂以及其他药物的开发集中于全身治疗。这种方法的主要障碍(不论这种药物是以口服、肠胃外的方式、或是通过吸入法进行递送)是在肺脏中达到有意义的停留时间。因此，对于有效的肺脏治疗仍存有一种未满足的需求。

概述

本披露提供了用于向肺脏递送药物的方法和组合物。现在应当理解的是，与治疗肺病有关的一个关键问题是在肺脏中获得足够的活性药物分子的停留时间方法具有困难。肺脏非常擅于清除外源物质，这样使得在达到所希望的药物效果之前活性药物分子可能就从肺脏中被清除。

肺脏中的II型肺细胞分泌了肺表面活性物质来减小肺泡内的表面张力，因此在呼气过程中防止了肺泡塌陷。肺表面活性物质是一种脂类和蛋白质的复合物，它散布在肺泡表面以降低表面张力并且在肺脏中保持延长的时间。因此，可以通过将这种活性药物分子共价地连接到一种表面活性脂类或蛋白质上来增加活性药物分子在肺脏中的停留时间。对与一种表面活性脂类或蛋白质共价地连接的活性药物分子进行给药导致提供了在肺脏中增加的作用时间(导致基本上更低的剂量和更好的患者顺应性)、活性药物分子局限于肺脏(导致全身毒性降低)、以及显著更高的局部肺浓度用于增强疗效。

一方面，本发明提供了一种配制为用于吸入的药物组合物，该药物组合物包括对人类肺泡/气体界面具有亲和力的一种表面活化剂。这种表面活化剂包括对人类基本上没有免疫原性的一种哺乳动物的肺表面活性多肽或其模拟物的至少一个部分。