[发明专利]突触核蛋白病的治疗

说明书

技术领域

本发明一般地涉及治疗受试者中不是溶酶体贮积病的突触核蛋 白病(synucleinopathy)，以及相关的筛选方法。

背景

遗传学的、神经病理的和生物化学的证据已经暗示了在几种神经 变性病症，包括帕金森病(PD)、Lewy体痴呆(DLB)等的发展中 α-突触核蛋白(αS)的提高的稳态丰度以及异常的加工(Dawson等， (2003)Science 302，819-22；Vila等，(2004)Nat Med.，10 Suppl：S58-62)。

遗传学的证据展现了，在α-突触核蛋白编码基因中的点突变与伴 有早期发作的PD的严重的、主要遗传的形式有联系(Krueger等， (1997)Nat.Genet.，18，106-108；Zarranz等，(2004)Ann.Neurol， 55(2)：164-73；Polymeropoulos等，(1997)Science，276：2045-7)， 暗示了“功能的毒性增益”发病机理。这些突变引起了以下的氨基酸 变化：丙氨酸30→脯氨酸(A30P)、谷氨酰胺46→赖氨酸(E46K) 和丙氨酸53→苏氨酸(A53T)。此外，双份和三份的编码α-突触核蛋 白的突触核蛋白α(淀粉样前体的非A4成分)基因(SNCA)已经与 具有组合的PD/DLB表型的家族性帕金森氏综合征有联系，其展现了 即使野生型(wt)基因的提高的表达率也可能引起疾病(Chartier-Harlin 等，(2004)Lancet，364，1167-9；Singleton等，(2003)Science， 302，841)。引起兴趣地，SNCA基因的启动子区域内的某些多态性 还与散发性、晚期发作的PD的提高的风险相联系(Pals等，(2004) Ann.Neurol，56，591-5；Maraganore等，(2006)JAMA，296，661-70)。

神经病理学证据表明，代表了在尸检中所见的PD和DLB的病理学 标志物之一的、称为Lewy体和Lewy轴突的神经元内包含物，含有高 水平的聚集的α-突触核蛋白蛋白质(Spillantini等，(1998)Proc.Natl. Acad.Sci，U.S.A.，95，6469-73；Baba等，(1998)Am.J.Pathol， 152，879-884)。这些聚集物一般被视为细胞错误处理α-突触核蛋白 蛋白质(可能与翻译后事件相关，例如超磷酸化(Anderson等， (2006)，J.Biol.Chem.，281，29739-29752)，以及作为可溶的有 毒寡聚物和不溶的纤丝的细胞内积累(Sharon等，(2001)，P.N.A.S.， 98，9110-9115)的结果。

此外，生物化学的证据表明，在细胞或动物系统中α-突触核蛋白 的过量表达可能引起细胞的应激和/或最后通过各种机制的死亡，包 括，尤其是，过度的多巴胺浓度和反应性氧种类的产生(Tabner等， (2002)，Free Radic.Biol.Med.，32(11)：1076-83；Fahn等，(1992)， Ann.Neurol，32，804-12)，以及线粒体功能障碍(Lee(2003)， Antioxid.Redox Signal，5：337-48；HaShimoto等，(2003)， Neuromolecular Med.，4(1-2)：21-36)等等。公开的PCR专利申请WO 07084737公开了治疗具有与溶酶体酶牵连的中枢神经系统的溶酶体 贮积病症。

概述

本发明至少部分地基于发现，即，某些试剂，包括酸性β-葡糖脑 苷脂酶(GBA)多肽和蛋白酶的组织蛋白酶家族的选定成员(例如， 组织蛋白酶D)可以降低中枢和/或外周神经系统的元件内α-突触核蛋 白(αS)的细胞内水平。结果，本发明包括，特别地，在不患有已 知的经典溶酶体贮积病症的受试者中治疗突触核蛋白病，例如，原发 性突触核蛋白病的新方法，例如，通过施用非蛋白酶型溶酶体酶多肽， 例如，脂质代谢酶，例如GBA多肽，或编码GBA多肽的核酸分子，或 活化GBA活性的试剂，或具有α-突触核蛋白降低活性(“突触核蛋白 酶”活性)的蛋白酶型溶酶体酶。