[发明专利]褪黑素的持久释放配方

说明书

授予信息

不适用

优先权

此申请以2007年5月24日递交的申请号为60/940,009的美国临时申请和2007年5月25日提交的申请号位60/940,240的美国临时申请位优先权，两者的内容皆作为参考被纳入此申请中。

1.引言

本发明提供了治疗睡眠障碍的褪黑素的持久释放配方及其使用。

2.发明背景

2.1褪黑素

松果体的丙酮提取物在蝌蚪热烫皮肤上的作用在1917年被首次展示。1958年，Lerner和他的同事汇报了从牛肉松果体中以N-乙酰-5-甲氧或“褪黑素”的方式提取出活性主体(Lerner et al.，1958)。Wurtman，Axelrod和他们的同事发现，褪黑素是在哺乳动物松果腺中通过形成血清素，从色氨酸合成而来的，并紧接着由N-乙酰转移酶催化的氨乙醯化作用和由羟基吲哚氧甲基转移酶催化的甲基化作用。

其后人们很快发现，哺乳动物的褪黑素水平在夜间高但白天低，因而证明褪黑素和睡眠周期有联系。这个水平主要是受日间松果体褪黑素制造的视交叉核介导的抑制作用和夜间褪黑素制造的促进作用所管理(Kalsbeek et al.，2000)。褪黑素通过羟基化作用被P450氧化酶系统灭活成6-羟基褪黑素羟基，约85％以硫酸盐结合物6-sulfatoxymelatonin的方式被尿液和粪便排出体外(Arendt，1995)。褪黑素的半衰期再药丸配方中是短暂的，只能提供1至2小时的生理水平(Waldhauser et al.，1984；Aldhous et al.，1985)。水平具有剂量依赖性并且一般远高于生理水平。即使半衰期短，高剂量仍可保持高于生理的剂量超过两个小时。

2.2失眠症

虽然美国的长期失眠患病率的估计往往是完全基于主观的统计-全国卫生研究所在睡眠及清醒神经生物学方面保守估计10％的成年人患有失眠。全国睡眠基金会的“Sleep in America Poll”的报告发现相当高频率的成年人指出以周至少有几晚失眠(58％)，其中10％有使用处方的药物，14％使用其它对抗失眠的睡眠辅助方法。

使用处方药改善症状会导致对药物的依赖性，甚至死亡(Kripke，1998)。褪黑素的使用可作为替代物，其在美国食物及药物管理局的分类为饮食补充剂，从而虽然在美国国外仍然有所限制，但在美国国内消费者能获得简单、廉价且普遍的褪黑素。立即和持久释放的配方(分别缩写为”IR”和“SR”)都在商业上可得到，尽管仍然缺乏质量控制，但3毫克是较典型的剂量，并且普遍存在剂量变化和污染物(Naylor，1999)，基本药物代谢动力学特性也没有备一致地建立。

褪黑素的标准配方，以3毫克剂量的方式销售，其特点是由于较短的褪黑素分子半衰期从而导致快速的系统性的释放和新陈代谢。因此，这个配方可在摄入后提供高于生理水平的褪黑素1至2小时，然后逐步回复到正常水平。这样的立即释放配方因此无法模仿的时间过程和内源性褪黑素的幅度，因其分泌是与生物夜间的时间同步。现有商业上可得到的持久释出配方的有限数据表明，外源性褪黑素可以在睡醒后保留长达8个小时之久，因此会引起在日间催眠作用的问题(或“宿醉作用”)。再者，在生物可利用度可被延长至早上时，褪黑素可能导致在生物钟的阶段性延误，最终可能导致或加剧在睡眠时间的失眠。

在过去十年里以后几项使用外源性褪黑素治疗成年人失眠的研究。剂量有不同的等级(0.2至100毫克；see MacFarlane et al.，1991；Hughes et al.，1998；Montiet al.，1999；and Zhdanova et al.，2001)。虽然缺乏的副作用(Seabra et al.，2000)是令人欣慰的，但药物代谢动力学特征的报告仍然不一致。已经有许多有关褪黑素和其使用专利和专利申请，其中包括美国专利6,703,412，美国专利6,214,377，美国专利5,498,423，美国专利5,499,683，美国专利5,430,029，美国专利5,242,941和美国专利申请公开US2004/0248966A1。

3.发明概要