[发明专利]补体相关眼疾的预防和治疗

说明书

发明领域

本发明关注补体相关眼疾(complement-associated eye conditions)(诸如脉 络膜新血管形成(choroidal neovascularization，CNV)和年龄相关黄斑变性 (age-related macular degeneration，AMD))的预防和治疗。

发明背景

补体系统是由正常情况下以无活性的酶原形式存在的一系列血清糖蛋 白构成的一个复杂酶级联。两种主要途径(即经典途径和旁路途径)能活化 补体，它们在C3水平合并，在那里两种相似的C3转化酶将C3切割成C3a和 C3b。

巨噬细胞是已经发展出如下先天能力的专门细胞，即识别细胞表面表达 的鉴定标签(所谓的分子样式)的结构中的微小差异(Taylor等，Eur J Immunol 33，2090-2097(2003)；Taylor等，Annu Rev Immunol 23，901-944(2005))。虽然 这些表面结构的直接识别是先天免疫的一个基础方面，但是调理容许通用巨 噬细胞受体介导吞食，如此提高效率和使吞噬细胞的识别全集多样化(Stuart 和Ezekowitz，Immunity 22，539-550(2005))。吞食过程涉及多种配体-受体相 互作用，而且现在清楚了多种调理素(包括免疫球蛋白、胶原凝集素、和补 体成分)经由与巨噬细胞细胞表面受体的相互作用来引导病原体内化所需要 的细胞活性(综述见Aderem和Underhill，Annu Rev Immunol 17，593-623 (1999)；Underhill和Ozinsky，Annu Rev Immunol 20，825-852(2002))。虽然由种 系基因编码的天然免疫球蛋白能识别极其多种病原体，但是大多数调理性 IgG是经由适应性免疫生成的，而且因此经由Fc受体的高效清除不是立即的 (Carroll，Nat Immunol 5，981-986(2004))。另一方面，补体快速识别病原体表 面分子并使微粒准备好被补体受体摄取(Brown，Infect Agents Dis 1，63-70 (1991))。

补体由30种以上的血清蛋白质组成，它们调理极其多种病原体，用以被 补体受体识别。取决于级联的初始触发物，可区别三种途径(综述见Walport，N Engl J Med 344，1058-1066(2001))。所有这三种途径共享活化中枢成分C3的 共同步骤，但是它们依据识别的本质和导致C3活化的初始生化步骤而不同。 经典途径如下活化，抗体结合至病原体表面，其继而结合C1q补体成分，引 起一系列蛋白酶级联，最终将C3切割成其活性形式C3b。凝集素途径在碳水 化合物基序受到凝集素蛋白质识别后被活化。至今，已经鉴定了此途径的三 个成员：结合甘露糖的凝集素(MBL)，SIGN-R1凝集素家族和ficolin(Pyz等， Ann Med 38，242-251(2006))。MBL和ficolin都与丝氨酸蛋白酶有关，其像经 典途径中的C1那样起作用，即活化成分C2和C4，导致中枢C3步骤。旁路途 径与经典途径和凝集素途径二者形成对照，即它是由于内部C3酯与病原体表 面上的识别基序的直接反应而被活化的。经由旁路途径蛋白酶因子B和因子 D的作用，初始C3结合活化性表面导致C3b沉积的快速扩大。重要的是，经 由因子B和D的作用，通过经典途径或凝集素途径任一沉积的C3b也能导致 C3b沉积的扩大。在补体活化的所有三种途径中，调理中的关键步骤是成分 C3转化成C3b。补体级联的酶对C3的切割将硫酯暴露于亲核攻击，容许C3b 经由硫酯域共价附着到抗原表面上。这是补体调理中的初始步骤。对所结合 的C3b的后续蛋白水解生成iC3b、C3c和C3dg，即受到不同受体识别的片段 (Ross和Medof，Adv Immunol 37，217-267(1985))。此切割消除了C3b进一步扩 大C3b沉积和活化补体级联晚期成分(包括能够指导膜破坏的膜攻击复合物) 的能力。然而，巨噬细胞吞噬细胞受体优先识别C3b及其片段；由于酯键形 成的多能性，C3介导的调理对于病原体识别是重要的(Holers等，Immunol Today 13，231-236(1992))，而且各种C3降解产物的受体因此在宿主免疫应答 中发挥重要作用。