[发明专利]局部给药的低剂量皮质类固醇

说明书

技术领域

本发明提供使用局部递送的低剂量皮质类固醇治疗任何炎性疾病引起的疼痛，炎性疾病包括坐骨神经痛、椎间盘脱出、狭窄、脊髓病(mylopathy)、下背痛、关节面疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质溶解、腱炎、腕管综合征或跗管综合征。更具体地，局部递送的低剂量皮质类固醇可通过药泵或生物可降解药物贮存器(drug depot)被释放到患者的疼痛部位处或附近的硬膜外隙、神经周隙或孔隙(foramenalspace)。

背景技术

疼痛与许多医学疾病有关并且影响了数百万美国人。美国疼痛基金会(American Pain Foundation)报道，超过五千万美国人遭受着慢性疼痛，其包括20％的遭受关节(关节炎或其它疾病)和背疼的60岁及以上的人。此外，每年将近两千五百万美国人经历着由于受伤或手术过程引起的急性疼痛。疼痛处理所涉及的成本已经被估计在每年一千亿美元。除了其经济负担外，疼痛对患病个体的生活质量具有极大影响并且是急性和慢性残疾最常见的原因之一。

当身体组织，包括神经纤维在内，受到病原体、损伤、炎性病症或者有害刺激如伤害或有害的机械刺激、热和/或冷刺激或化学刺激的损伤时，人的身体感到疼痛。与损伤的细胞和神经纤维关联的肥大细胞通过分泌炎性介质如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、组胺、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8和神经生长因子(NGF)而开始发炎过程。

这些介质引起其它细胞如单核细胞、嗜中性白细胞和类似细胞迁移到创伤部位。此外，这些介质也有助于一些白细胞如吞噬细胞激活其自身的炎性介质。炎性介质，如损伤的或刺激的神经细胞和纤维分泌的NGF，已经显示增加了活性神经纤维的数目，尤其是涉及伤害模态传输的感觉纤维A和C。Aδ纤维——A纤维的亚类——主要带有快痛，即突然且强烈感觉型的疼痛性质。C纤维主要负责缓慢强烈性疼痛性质的传输。

疼痛以及疼痛所侵袭的面积范围经常可由异常性疼痛和痛觉过敏的测量来限定。异常性疼痛是对另外的非有害刺激的疼痛反应。换句话说，异常性疼痛是指由通常不引起疼痛反应的刺激产生的疼痛，这种刺激如光压、衣服在皮肤上的运动或者温和热或冷的施加。

痛觉过敏是对疼痛的极端敏感性。即，温和有害刺激可被感觉为非常疼痛的刺激。此外，痛觉过敏通常由初级和次级痛觉过敏区域构成。初级痛觉过敏是指直接来自于直接损伤组织的疼痛感觉。次级痛觉过敏是指紧挨最初组织损伤周围的组织发出的极疼痛敏感性的感觉。因此次级痛觉过敏涉及这样的情形，其中对疼痛增加的感受已经延伸过直接损伤并到达周围表面上未损伤的邻近组织。涉及疼痛的炎性介质与各种疾病联合，所述疾病非限定性地可包括：骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质溶解、腱炎、坐骨神经痛、椎间盘脱出、狭窄、脊髓病、下背痛、关节面疼痛、腱炎、腕管综合征、跗管综合征、脊髓病等。

一般而言，炎性是对任何有害刺激正常且必要的反应，而且可以从局部反应变为广泛反应。炎性反应一般遵循下列事件次序，所述事件包括：1)引起炎性介质释放的最初损伤，所述炎性介质如组胺、5-羟色胺、白细胞激肽、SRS-A、溶酶体酶、淋巴激活素、前列腺素等；2)血管舒张，其包括增加的血管渗透性和渗出；3)白细胞迁移、趋化性和吞噬；和4)结缔组织细胞的增生。

皮质类固醇在本领域中已知可用于治疗炎症。皮质类固醇影响了身体的所有组织并且产生各种细胞作用。这些类固醇调节糖类、脂质、蛋白质生物合成和新陈代谢，以及水和电解质平衡。影响细胞生物合成或新陈代谢的皮质类固醇被称为糖皮质素而影响水和电解质平衡的那些是盐皮质素。糖皮质素和盐皮质素都从肾上腺的皮质释放。皮质醇是从肾上腺分泌的最有效的糖皮质素。

对于坐骨神经痛的治疗，皮质类固醇已经被注射到腰硬膜外隙。这些类固醇通过减轻血管舒张和吞噬细胞透过组织的能力调节炎症。目前坐骨神经痛的金标非手术治疗是类固醇加酒的硬膜外注射。这些注射的临床益处是争论的实质。该方法没有固定的指导方针，并且并发症与用于减少神经性疼痛的类固醇大推注有关。

美国专利号6,468,527(′527专利)公开了基于生物的密封剂组合物以及制备方法和用途。′527专利中公开的生物密封剂包括将血纤维蛋白原和凝血酶以及皮质类固醇组合，其中皮质类固醇被用于重构来自冷冻状态的凝血酶。类固醇被传递至目标区域并且通过血纤维蛋白原向纤维蛋白凝块的自然转化保持在该目标区域。